Mn介导的顺序三组分多米诺Knoevenagel /环化/迈克尔加成/氧化环化反应

已经开发出在氧化条件下邻羟基苯甲醛，N - （氰基甲基）吡啶鎓盐和亲核试剂对取代的色烯并咪唑并吡啶的顺序三组分反应。使用Mn（OAc）3 ·2H 2 O或KMnO 4作为化学计量氧化剂允许使用各种亲核试剂，例如硝基甲烷，（氮杂）吲哚，吡咯，苯酚，吡唑，吲唑和丙二酸二乙酯。据推测，目标化合物的形成通过多米诺Knoevenagel /环化/迈克尔加成/氧化环化反应顺序进行。

关键词： 2-氨基色烯; 多米诺骨牌反应; 咪唑并[1,2- a ]吡啶; 2- iminochromene; 迈克尔加; 多组分反应; 氧化; 吡啶胺化

多米诺反应因其有效合成有机化合物的能力而得到广泛认可，只要在一步中创造两个或更多化学键减少浪费，资源和时间，并使以多米诺骨牌方式开发合成方法成为一项重大任务[ 1]。最近，对氧化步骤的多米诺反应给予了很多关注，揭示了通过使产物更稳定或原位产生活性中间体来改变平衡的可能性[2-13]。反过来，多组分反应（MCRs）通常以三种或更多种反应物混合在一起的多米诺骨牌过程发生，成为合成化学以有效和可持续的方式生产多种复杂化合物的有价值工具。[14-17]。发现在MCR中使用氧化条件是有用的[18]，但由于难以同时匹配三种或更多种反应物的氧化还原电位并采用顺序一锅策略可能成为合理的解决方案之一。

含有咪唑并[1,2- a ]吡啶支架的化合物具有巨大的生物活性，使得这种杂环对药物化学和生物学领域具有重要意义[19,20]，由市售药物如alpidem， minodronic acid，olprinone，zolimidine（图1）和一些最近的咪唑并吡啶类化合物抑制微管蛋白聚合[21]，NF-κB [22]，醛固酮合成酶[23]或自分泌运动因子[24]。鉴于目前正在出版许多有关咪唑并[1,2- a ]吡啶核心的有趣方法[25-30]，这种分子实体仍然是一种追求的合成目标，并且各种咪唑并吡啶的新途径是有价值的。用于药物发现的另一个特权支架是2-氨基色烯，可以在crolibulin中发现，一种抗肿瘤剂，正在进行II期临床试验[31]，chromenotacrine CT-6，一种潜在的抗阿尔茨海默病药[32]和普拉洛芬，市场上销售的抗炎药[33]。色烯和咪唑并吡啶环的组合导致了化合物的发现阿有希望的抗癌活性[34] ，从而示出了这一点的重要性合并杂环骨架（图1）。

我们[35,36]和Proença等人独立发现了一步法形成的色烯和咪唑环。[37,38]，他们确定2-亚氨基三烯3是多米诺序列的关键中间体（方案1，反应1）。考虑到2-亚氨基色烯作为迈克尔受体的能力[39-41]，我们设想在铬烯环上的取代模式的多样化是可实现的和吸引人的目标，并且需要氧化剂来实现最后的芳构化。我们对多米诺骨牌[42,43]和MCR化学[44,45]感兴趣利用2-亚氨基色烯反应性，我们在此报道了水杨醛2和N - （氰基甲基）吡啶鎓盐1的顺序三组分多米诺反应，其具有广泛的亲核试剂，在氧化条件下产生多种取代的有价值的苯并二咪唑并吡啶（方案1），反应2）。

为了证明所设计的概念，水杨醛（2a），N - （氰基甲基）吡啶鎓氯化物（1）和作为亲核试剂的硝基甲烷之间的反应在乙醇中以三乙胺作为碱在空气气氛下以两步方式进行。首先，在三乙胺存在下，在0℃下将季盐与水杨醛一起搅拌30分钟，然后加入硝基甲烷（10当量）并将混合物在敞口容器中回流2小时。结果，将所需产物5a作为与化合物4的混合物以痕量分离（表1，条目1）。发现在冷却下进行第一步对于避免2-亚氨基明系烯中间体3环化成双组分反应产物4是必要的。值得注意的是，3至4的转化是恒定的副反应，甚至在室温下发生并使该过程复杂化。由于空气中的氧气不足以提供所需的环化，我们开始寻找合适的氧化剂。在第二步中加入1.1当量二乙酰氧基碘苯（PIDA）作为外部氧化剂并将溶剂变为三氟乙醇，使得在回流2小时后分离出所需产物5a，产率为25％（表1）条目2），同时将反应在室温下放置7天，得到化合物5a，产率为30％（表1，条目3）。进一步筛选氧化剂显示，使用分子碘得到所需产物，产率为27％（表1，条目4），而NaOCl，NaIO 4，MnO 2，H 2 O 2或CuI / TBHP的使用是不起作用并导致形成复杂的混合物（表1，条目5-9），并且使用CAN没有促进反应（表1，条目10）。使用KMnO 4作为吡啶胺化的经典氧化剂[46]得到所需的苯并二咪唑并吡啶5a，可获得47％的收率（表1，条目11）。用Mn（OAc）3 ·2H 2 O 获得54％的收率（表1，条目12），而增加第一步的反应时间，得到产物5a，产率高达64％（表1，条目13）。发现使用EtOH作为溶剂是不合适的，因为产率降低了21％（表1，条目14），并且减少硝基甲烷的量使产率降低5％（表1，条目15）。使用DIPEA（表1，条目16），DABCO（表1，条目17）或K 2 CO3（表1，条目18）没有增加5a的产量。在第二步将Et 3 N 的量增加至3.8当量允许抑制副产物22的形成（方案6，反应2，IV）并简化5a的分离（表1，条目19，进一步称为最佳条件） ），可能是由于锰盐的溶解度提高。