来自丙二酸二乙酯或β-溴-α-羟基亚氨基羧酸乙酯的非天然α-氨基乙酯

我们在这里探讨了古老的基于丙二酸二乙酯的α-氨基酯进入的范围，包括丙二酸二乙酯在醛上的Knoevenagel缩合，所得亚烷基丙二酸酯的还原，相应的α-羟基亚氨基酯的制备及其最终还原。虽然遇到了一些意想不到的限制，但这种合成途径证明是一般的。在进行肟化步骤之前，一些中间体的合成修饰 - 使用Suzuki-Miyaura偶联或环加成 - 提供了对其他α-氨基酯的访问。此外，研究了α-羟基亚氨基酯的其他途径，包括试图改善β-溴 - α-羟基亚氨基羧酸乙酯与各种烷基呋喃之间的环加成反应。

关键词： α-氨基酯; α-羟基亚氨基酯; [2 + 4]环加成; [2 + 3]环加成; 诺文葛尔; nitrosoacrylate; 铃木-宫浦

我们目前关于咪唑并[1,2 - a ]吡嗪-3（7 H） - 酮荧光素[1]化学的研究使我们需要大量的α-氨基酯作为起始原料。鉴于我们在使用硝基乙酸乙酯达到这种变化时遇到的局限[2]，我们在此重点关注基于丙二酸二乙酯的方法作为替代方案。实际上，正如我们最近审查的那样[3]，这种方法被用于从丙二酸二乙酯和γ-氯丁腈[4]历史制备外消旋赖氨酸，并且似乎具有非常大的范围。关键的α-羟基亚氨基酯2是α-氨基酯的前体1通常通过肟化取代的丙二酸酯3来制备，所述丙二酸酯本身例如由丙二酸二乙酯（4）和烷基化反应或Knoevenagel缩合还原序列（方案1）制备。

如表1所示，丙二酸二乙酯（4）和醛5a - al的 Knoevenagel缩合，然后还原中间体亚烷基丙二酸酯6a - al，得到取代的丙二酸酯3a - al。使用相当浓缩的丙二酸二乙酯（4）和醛5a - al的乙醇溶液以及催化量的哌啶和乙酸以及一些4 A分子筛进行缩合，采用简单而通用的方法来捕集原位形成的水。 。在1粗制样品的1 H NMR监测指出完全转化，通常在60℃下过夜，然后将所得的亚烷基丙二酸酯6a - al溶液直接还原，得到丙二酸酯3a - al。对于该还原步骤，优选使用基于钯的催化氢化，但是当与基材不相容时，使用硼氢化钠。在大多数情况下，大部分预期的取代丙二酸酯3a - al被观察到11 H NMR。因此，为了进一步简化该程序，在最小程度的后处理后对这些粗丙二酸酯进行下一步骤。因此，将它们溶解在乙醇中，首先用乙醇钠处理，然后用亚硝酸异戊酯（iAmONO）处理，得到相应的α-羟基亚氨基酯2a - al。然后纯化这些所得化合物并以表1中报告的产率分离。这些值通常反映了在还原或肟化步骤中遇到的最终问题，因为冷凝通常超过98％完成。正如在方案2中进一步评论和描述的那样，在少数情况下（2t - v和2ae），发现了对所观察到的低产率的解释，并且有时可以对其起作用。在任何情况下，使用锌和盐酸在乙醇中最终还原α-羟基亚氨基酯2b - al得到α-氨基酯1b - al，其通常具有高纯度等级而无需借助色谱法。在少数情况下，仅纯化中间体α-羟基亚氨基酯的样品用于分析目的。例如，从相应的醛5m和5y分四步获得纯的α-氨基酯1m和1y，而不是在完全可接受的总产率中使用任何色谱法。