干扰细菌细胞间通讯是抗击抗菌素耐药性的有前途的策略。天然产物hamamelitannin及其几种类似物已被确定为群体感应抑制剂。在本文中，报道了更类似铅的hamamelitannin类似物的基于吡咯烷的类似物的合成。开发了基于关键的闭环复分解反应的会聚合成路线，并以17个步骤高收率地递送吡咯烷类似物。吡咯烷氮原子的化学选择性衍生化产生了6种化合物。合成的化合物在生物膜模型中评估，但都是无活性的。
关键词： hamamelitannin; 亚氨基糖; 吡咯烷; 群体感应; 金黄色葡萄球菌
抗菌素耐药性迅速成为全球性威胁[1,2]。据估计，全世界每年至少有70万人死于常见细菌感染的耐药菌株。处理全球抗菌素耐药性问题的策略需要多方面考虑。除了疾病预防和新抗生素的开发之外，研究抗击细菌感染的创新策略至关重要[3,4]。最近，靶向细菌毒力引起了很多关注[5-7]。据推测，通过“解除”病原体，而不是抑制其生长，对抗性发展的选择压力将低得多。此外，细菌毒力的降低直接保护宿主，同时使细菌对宿主防御系统和抗生素更敏感。
美国疾病控制和预防中心（CDC）列出了一些存在严重，紧急和相关威胁的细菌[8]。这些有问题的细菌之一是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），一种引起广泛临床感染的人类病原体。在金黄色葡萄球菌中，毒力主要由群体感应介导，群体感应是一种基于信号分子分泌的细菌细胞间通讯系统[9-11]。天然产物hamamelitannin（1）已被鉴定为RIP（RNAIII抑制蛋白）的非肽类似物，其是金黄色葡萄球菌中 RAP / TRAP（RNAIII活化蛋白/ RAP靶标）群体感应系统的抑制剂（图1）[12-14]。此外，已显示hamamelitannin在体外和体内抑制生物膜形成并增强抗生素对葡萄球菌生物膜的活性[12,15]。我们小组对hamamelitannin的结构优化产生了几种更有效和更像药物的类似物，其中化合物2作为进一步优化和随后发展的有希望的起点出现（图1）[16-19]。我们早期的研究表明，最佳的侧链取代基是o5-位上的氯苯甲酰胺和2'-位上的未取代的苯甲酰胺。在没有抑制剂 - 靶相互作用的任何结构信息的情况下，我们有兴趣用吡咯烷环取代核心四氢呋喃支架，以进一步阐明结构 - 活性关系。吡咯烷氮原子提供额外的多样化点，允许进一步精制支架。环氮上的取代基可能导致与靶的额外相互作用，因此提供更有效的类似物。此外，预期O-to-N替代增加溶解度和与靶标的可能的极性相互作用。在这项工作中，我们报告了许多基于吡咯烷的hamamelitannin类似物的设计，合成和生物学评价。
在方案1中描述了合成靶基于吡咯烷的hamamelitannin类似物的设想策略。4作为关键中间体的合成允许通过吡咯烷氮的化学选择性后期衍生化获得对多种类似物的接近。以前，我们使用亚氨基糖5来制备一系列2'-高氮核糖核苷。这种可能的前体是在12个步骤中合成的[20]。通过6和7的烷基化构建吡咯烷环，然后进行闭环复分解。然后，所得烯烃的立体选择性二羟基化提供了受保护的亚氨基糖5。然而，使用中间体5作为hamamelitannin类似物的起始点将使合成路线非常线性并且不可能产生制备一系列类似物所需的足够量。