在这里，我们报告了一种可靠的方法，通过分子内Baeyer-Mills反应以可重复的产率合成单官能化S-二氮杂。Diazocines具有出色的光可切换性能。与偶氮苯相反，它们的顺式构型更稳定。特别是在光学药理学中，单官能化重氮嗪应该是有用的并且优于常用的偶氮苯，因为空间上要求更高的顺式构型应该是无活性的，并且细长的反式配置应适合接收器的紧密结合口袋。因此，应该可以施用稳定的无活性化合物并在可见光的疾病部位接通它。迄今为止，仅公开了有限数量的二氮芳辛衍生物，其中大多数是对称官能化的。使用Baeyer-Mills反应合成二氮杂开启了一种新颖且方便的非对称取代重氮嗪的途径。
关键词： Baeyer-Mills反应; 桥联偶氮苯; 二氮芳辛; 还原偶氮缩合; 不对称官能化的S-二氮杂
光药理学是一个有前景的，快速发展的医学领域，旨在开发可以用光控制生物活性的药物[1-4]。有几种报道的含有偶氮苯作为光可切换单元的药理学活性化合物[5-7]。在大多数情况下，这些药物在更稳定的反式构型中是活性的，因此在给药前必须转换成无活性形式。不幸的是，偶氮苯的顺式形式不稳定。在大多数情况下，顺式异构体热异构化回活性反式几个小时之内。因此，难以实现用光激活的时空控制。因此，桥联偶氮苯（重氮吖嗪）更适合作为药理活性化合物中的光开关[8]。除了其优异的光物理性质外，重氮吖啶在顺式中更稳定配置，因此可以以其非活动形式进行管理，并在感兴趣的站点上打开。然而，由于产率低和难以合成，重氮嗪的应用相当有限。此外，非对称功能化重氮吖嗪的制备是掺入药物的必要前体，因为大多数合成方法涉及桥的合成以及偶氮功能的形成的同步偶联步骤[9-16]。在表1中，将先前的合成方法与本研究中的合成方法进行比较。
最近，我们报道了二氮嗪的合成，其中-CH 2 -CH 2 - 桥被-CH 2 -S-桥（S-二氮芳辛）取代，使用超声支持的还原偶氮化偶联铅[17]。在该反应中，直接形成少量的S-二氮杂辛，得到较大比例的偶氮氧化合物，可以在球磨机中使用铅在第二合成步骤中还原。然而，由于产率低和再现性低，这些反应条件不适用于官能化的S-二叠氮。使用卤化前体进行还原偶氮偶联，导致大量副产物（详见参见支持信息文件1），这降低了S-二氮杂的总收率1 - 3相当大。由于烷氧基化合物难以与其他副产物分离而产生了进一步的问题。球磨机中氧化偶氮还原的产率在18-46％之间变化。使用还原偶氮偶合不能获得用羧酸4或苄醇5官能化的S-二氮杂辛。对于苄醇5，形成各种不同的，未鉴定的副产物，并且在羧酸4的情况下，仅回收起始原料。我们现在通过分子内Baeyer-Mills反应以可重复的产率提供可靠的一锅法合成单官能化S-二氮杂
Baeyer-Mills反应是一种非常常见的方法，特别是合成不对称取代的偶氮苯，虽然没有广泛用于制备重氮嗪衍生物[18,19]。
对于S-二氮杂的合成（图1），两种一般方法可以从精心研究的偶氮苯制备方法得出：a）两个硝基的还原偶联或b）两个氨基的氧化偶联[20]。为了通过还原二硝基化合物来干净地形成N = N键，必须施加强碱性条件。不幸的是，桥的苄基位置在这些条件下去质子化，导致过多的副产物。通过氧化二胺[21-23]形成N = N双键也不能应用，因为硫桥被氧化成亚砜或砜。因此，还原性和氧化性条件都不与-CH 2相容-S-桥。应用弱酸性条件的另一种策略是芳基亚硝基化合物与苯胺的缩合。这种Baeyer-Mills反应是由Baeyer在1874年[24]发现的，并由Mills [25]和Bamberger [26]进一步研究。