微流体光驱动合成四环分子结构

在这里，我们报告了一种有效的合成方法，用于直接组装高度功能化的四环药效团核心。香豆素和色酮与光产生的光羟脯氨酸中间体进行非对映选择性[4 + 2]环加成反应。通过微流体光反应器（MFP）以高产率（高达> 98％）和几乎完全的非对映控制（> 20：1 dr）进行反应。该方法易于按比例放大至平行设置，在14小时的反应时间内提供948mg产物。最后，对所获得的四环支架的一系列操作提供了获得有价值的生物活性分子前体的途径。

关键词： [4 + 2] photoenol; 环加成; 流动化学; 微流体光反应器; 光催化氧化催化; 合成光化学

近年来，合成光化学变得非常复杂[1]。使用可再生能源转化和功能化有机分子的机会正受到科学界的极大兴趣[2]。因此，成功开发出创新的光驱无金属合成方法[3]。最近，微流体光反应器（MFP）技术已被证明是适用于各种光化学过程的关键技术[4]。微流体光反应允许增加光穿透和表面与体积比，同时更均匀和有效地照射反应系统[5]因此，与传统的批次条件相比，导致合成性能大大提高。最近，据报道，在MFP设置下，2-甲基二苯甲酮（2-MBP）的光驱动反应顺利进行，提供了高度多样化的分子支架，提高了产率和选择性[6]。该化学基于2-MBP衍生物A在光照射下产生高反应性的光雌醇中间体A' [7]和后者被能干的缺电子反应配偶体捕获的能力（图1）。合成方法不仅限于电子贫乏的亲二烯体，如马来酰亚胺B（见图1a）），但也已经实施了不同的反应伙伴，允许光促进建设生物活性天然产物[8]。为此目的，缺电子发色团，如3-香豆素羧酸盐D，已被用作2-MBPs A的主要反应配偶体，通过迈克尔加成途径提供3-苄基化的苯并二氢吡喃酮E（见图1b）[6]。

由于开发用于构建生物相关分子支架的新型光驱动微流体方法的兴趣，我们研究了MBP 1和3-未取代的香豆素（2a）和色酮（3a，图1c）之间的反应。预计这些光反应的成功开发将通过非对映选择性光驱动的[4 + 2]环加成反应产生有价值的特权支架，即萘基色酮4和苯并ox吨5。有趣的是，四环支架4和5体现在不同的生物活性分子中，具有多种药理活性[9]。据我们所知，仍然缺少直接构建萘酚酮4的非对映选择性方法。另一方面，报道的苯并ox吨骨架5的构建依赖于使用苛刻的反应条件（例如，250℃），导致区域和非对映异构体的混合物以中等产率[10]。因此，开发一种获得这些特权基序的有效合成方法仍然是合成化学中的一项开放性任务。

本文介绍的方法适用于广泛的香豆素2和色素3，用作直接生成四环支架4和5的前体，具有高合成性能（产率高达98％）和完全非对映体控制（> 20） ：1）。此外，对萘基色酮支架4的操作提供了高度多样化的分子结构，这些结构是合成不同生物活性分子的有价值的中间体[11]。值得注意的是，本文提出的光反应不在常规批次条件下进行，因此突出了MFP方法的重要性，使得能够实现新颖的光驱合成转化。

最初在1000μL体积的MFP中使用1.5当量的1a和26.6分钟的停留时间筛选2-甲基二苯甲酮（1a）和香豆素（2a）之间的反应（表1和表S3在支持信息文件1中） 。在这些反应条件下，产物4a以57％的产率形成单一可检测的非对映异构体，产量为0.077mmol·h -1（表1中的条目1）。为了比较，在表1的条目2 中报道了先前描述的用于合成4a [6]的反应条件。 。有趣的是，更高的MFP体积导致更高的生产率：0.077 mmol·h -1 vs 0.063 mmol·h -1（条目1与条目2相比，表1）。反转试剂比例，即使用略微过量的香豆素（2a），证明是非常有益的，得到环化产物4a，产率为77％（表1，条目3）。值得注意的是，光驱动[4 + 2]环加成的最佳反应条件是在1000μLMFP中实现的，停留时间设定为35分钟，定量产率，完全非对映控制和0.104mmol·h的生产率-形成产物4a。1（表1，条目4）。相反，当在分批条件下进行相同的反应时，预期的[4 + 2]环加成产物4a仅以痕量形成，伴随着广泛的产物分解（表1，条目5）。与批量设置相比，MFP下的增强反应性（表1，第4项与第5项相比）归因于MFP中更高效的照明和更短的照射时间[6]，从而成功地防止光促进产物分解[ 12]。实际上，照射了8小时的真实4a样品导致形成一系列未定义的分解产物。对照实验表明，在没有光照射的情况下，未检测到环化产物（表1，条目6），证实了本反应的光化学性质。