通过分子内点击反应形成的核苷大环：用5'-叠氮基残基和5-辛二炔基侧链修饰的嘧啶核苷的有效环化

在TBTA存在下促进铜（I）促进的“点击”环化，在不使用保护基团的情况下以非常高的产率（约70％）提供核苷大环化合物。为此，合成了在核苷碱基的5-位上具有octadiynyl侧链并在糖部分的5'-位具有叠氮基的dU和dC衍生物。大环显示可自由访问的Watson-Crick识别站点。从X射线分析和1 H，1 H-NMR偶合常数推导出16元大环的构象。与固态相比，糖构象（N对S）在溶液中是不同的。

关键词： 点击环化; 构象; 大环; 核苷; X-射线

大环的领域是由Ruzicka的工作和他对环酮麝香酮和猕猴桃的结构分析[1]开始的。其他经典实例是环肽如缬氨霉素和环状低聚糖如环糊精[2-4]。最近对文献进行了综述[5]。而且，寡核苷酸形成通常存在于质粒DNA中的环状结构。单体嘌呤和嘧啶核苷形成较小的环系统，称为环核苷，在糖部分内或在核碱基和糖残基之间掺入O，N或S-桥[6]。

大环化合物可以通过各种化学反应获得[7-10]。通常，需要若干保护和去保护步骤来控制环化过程。分子的预组织有助于使环化更有效。已经执行叠氮 - 炔烃“点击”化学以产生环肽[11-13]，环状寡核苷酸[14-17]和其他大环系统[18-25]。构建了具有三唑键的DNA模拟物[26,27]。点击反应用于产生环状ADP-核糖第二信使模拟物[28]。使用MM +能量最小化的建模研究表明，当炔基侧链在5-位上官能化核碱基并且叠氮基取代基取代糖5'-羟基时，嘧啶核苷是环状分子的有用合成子。当进行铜（I） - 叠氮 - 炔环加成[29-31]时，应该可以获得环状分子（图1）。由此产生的“核苷”代表了多种分子的新先导。从环状分子获得单晶X射线分析。在溶液和固态下研究糖构象。

dC [32-35]的辛二炔基衍生物1是合成5'-叠氮基-2'，5'-双脱氧胞苷2的原料。早些时候，核苷前体1用于DNA交联和标记[36]。未等保护的核苷1用等摩尔量的四溴化碳和三苯基膦和五倍过量的叠氮化钠处理，得到叠氮衍生物2（37％）和二聚副产物3（4.5％，方案1）[37]。5'azido-dC衍生物的中等产率是由不完全转化产生的。可能，用于Sonogashira交叉偶联和高底物浓度的铜痕迹引发了叠氮化物2的二聚化。然而，未观察到对大环的分子内环化。

接下来，将5'-叠氮基化合物2用于铜（I）催化的叠氮化物 - 炔烃环加成（CuAAC）“点击”反应[38,39]以构建大环3。在这方面，必须考虑两种反应途径：（i）导致大环的分子内“点击”反应或（ii）形成二聚体或寡聚化合物的分子间“点击”反应。为了更深入地了解，“点击”反应在不同的反应条件下进行。首先，在硫酸铜（II）和抗坏血酸的存在下，在2上进行铜（I）促进的“点击”反应。TLC监测显示环化失败。

然后，加入三（苄基三苯甲酰基甲基）胺（TBTA）[40-42]作为催化剂，形成大环4，产率71％，这对于分子内环化非常高。未检测到二聚体产物3和环状二聚体5。显然，由于反应加速和原料浓度相当低（Ruggli-Ziegler稀释原理），环化反应优于二聚体的形成[43]。

为了测试分子内“点击”反应的效用，在dC上进行的反应顺序是用5-（1,7-辛二炔基）-dU（6）[32,33,44]进行的。使用与上述相同的反应条件将后者转化为5'-叠氮基-dU 7（方案2）。通过这种方式，分离化合物7，收率73％。然后，单击环化。与环状dC衍生物4相反，即使在不存在TBTA的情况下，dU大环8也可以以46％的产率分离。然而，当加入TBTA时，环化产率显着提高（69％）。这证明了核碱基对分子内环化反应的影响。