一种新颖实用的不对称合成氢溴酸依他佐辛

为了有效地制备氢溴酸依他佐辛，在N-（对三氟甲基苄基）溴化喹啉的催化下，从1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮开始，开发了一种新的，温和实用的不对称方法。优化反应条件以获得具有优异总收率和纯度的产物。

关键词： 烷基化; 不对称催化; 依他佐辛; 曼尼希环化

依他佐辛氢溴酸盐（1，流程图1），（1 小号，6 小号）-1,4-二甲基-2,3,4,5,6,7-六氢- 1 H ^ -1,6- methanobenzo并[e] azonine-由Nihon lyakuhin Kogyo Co.，Ltd。开发的10-醇氢溴酸盐被广泛用作麻醉拮抗镇痛剂，用于缓解术后疼痛，癌症疼痛等[1,2]。方案1中所示的1的商业合成路线涉及传统的分辨率，同时丢弃50％质量的不需要的异构体[3-6]。在文献中已经报道了1的其他不对称合成。这些依赖于有机金属催化[7]，不对称串联加成手性四氢萘[8]，生物酶法步骤[9]或非对映选择性伊文思烷基化从恶唑烷酮和甲基烯丙基碘[10]。然而，这些方法被昂贵的试剂，低产率，苛刻的反应条件或复杂的合成方法所破坏。

使用金鸡纳生物碱衍生的季铵盐的相转移不对称催化是有机合成中的实用方法[11-13]。在我们之前的出版物[14]中，选择该方法作为开发制备（R） - （+） - 1-（5'-溴戊基）-1-甲基-7-甲氧基-2-的方法的技术。四氢萘酮，dezocine的关键中间体，以及17种金鸡纳生物碱衍生催化剂中的N - （对三氟甲基苄基）溴化喹啉（3）被认为是1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮不对称烷基化的最佳选择（2）用1,5-二溴戊烷。产品I-13a和I-13b以79:21的比例分离，产率为77.8％（方案2）。在之前的研究和相关工作[15,16]的鼓励下，我们致力于开发一种简明有效的氢溴酸依他佐辛（1）的不对称合成路线，使用相同的材料和催化剂。