spinetoram J及其D-谷氨酰胺替代类似物的半合成和杀虫活性

Spinetoram是spinetoram J（XDE-175-J，主要成分）和spinetoram L（XDE-175-L）的混合物，是一种新型的发酵衍生杀虫剂，对许多害虫，特别是Cydia具有广泛的作用。 pomonella，叶子矿工和蓟马。与多杀菌素类似，spinetoram对环境友好，对动物和人类无毒。因此，spinetoram已广泛应用于害虫控制和谷物储存。在之前的一项研究中，我们报道了一种半合成的spinetoram J.然而，在该合成中，有更多的实验步骤，并且操作很麻烦。因此，设计并讨论了基于自我保护策略的改进综合。在这项工作中，3- O-乙基-2,4-二-O - 甲基鼠李糖用作C9-OH的反应底物和C17-OH的保护基团。合成步骤和成本的数量显着减少。此外，在改进的半合成的基础上，合成了多种D- forosamine替代类型的spinetoram J，并对小菜蛾的第三龄幼虫进行了杀虫活性评价。。尽管没有一种类似物与spinetoram一样有效，但是一些类似物的活性仅比spinetoram低20-40倍。特别是，这些类似物中的一种与多杀菌素大致相同。该研究强调了通过用其他基团取代天然产物上的糖来开发新的杀虫化学物质的可能性，改进的半合成将有助于进一步研究spinetoram。

关键词： 类似物; forosamine替代; 改进的半合成; 杀虫剂; 天然产品; 乙基多

如今，害虫是影响作物生产和储存的主要危害之一，害虫控制主要取决于杀虫剂的使用。因此，鉴定用于防治害虫的有效杀虫剂尤为重要。在寻求新的高效杀虫剂方面，天然产品一直被认为是杀虫剂的最佳灵感来源[1,2]。在天然产物杀虫剂中，多杀菌素是一种具有广泛杀虫谱的新型绿色杀虫剂。Spinosyns，由土壤放线菌Saccharopolyspora spinosa 产生的生物活性物质的衍生物[3]由于其有害的光谱，杀虫活性高，对环境的影响小，对非目标物种的毒性低，已广泛应用于害虫防治和作物保护[4]。到目前为止，已经获得并鉴定了超过24种天然多杀菌素和800种半合成多杀菌素类似物，并且还报道了它们的相对杀虫活性[5,6]。自1990年以来，有两代多杀菌素（多杀菌素）和spinetoram的商业产品（图1）。在结构上，多杀菌素和spinetoram均由D-甲酰胺和与大环四环偶联的鼠李糖组成。多杀菌素，≈85％多杀菌素A和≈15％多杀菌素D的混合物[7]，被认为是一种高效的生物杀虫剂，已被广泛用于各种害虫的管理。与多杀菌素相比，spinetoram更具活性，对许多害虫的控制时间更长，例如苹果蠹蛾（Cydia pomonella），是梨果实，烟草夜蛾，棉花和蔬菜作物的主要害虫[8]。与多杀菌素一样，spinetoram通过神经毒性作用模式在害虫物种中引发毒性。虽然确切的作用机制尚未确定，但假设多杀菌素分子与γ-氨基丁酸（GABA）受体和尼古丁乙酰胆碱（NACh）受体相互作用[9]。多杀菌素和spinetoram可以通过光解和微生物作用的组合降解，最终产生CO2，H 2 O和氮氧化物[10]。这表明，除了广谱害虫谱和作物用途外，多杀菌素和spinetoram对环境和人类都很友好。此外，多杀菌素和spinetoram对目标昆虫具有高度特异性，对哺乳动物和有益昆虫均具有低毒性[11]。因此，多杀菌素和spinetoram先后在1999年和2008年获得了总统绿色化学挑战奖[12]。

目前，通过化学修饰从多杀菌素J和多杀菌素L获得spinetoram。然而，多杀菌素J和多杀菌素L的发酵生产率低。因此，spinetoram的化学合成将有助于spinetoram的应用，以及对spinetoram的进一步研究。在先前的研究[13]中，我们报道了用spinosyn A aglycon作为引发剂的半合成spinetoram J（方案1）。然而，在先前的途径中，糖苷配基的C9-OH和C17-OH需要用不同的保护基团保护，导致繁琐的步骤和高成本。为了减少合成步骤并简化操作，我们基于自我保护策略开发了一种新的spinetoram J半合成方案（方案2））。在该研究中，3- O-乙基-2,4-二-O-甲基鼠李糖不仅用作C9-OH的糖基化供体，而且还用作C17-OH的保护基团，大大降低了合成步骤和成本。

大环内酯类化合物是一种新型的杀虫剂和杀菌剂，也已广泛应用于医药[14,15]。目前，关于大环内酯类化合物结构修饰的研究，如大环内酯和支链糖基残基的修饰，以及糖基的取代，都是人们关注的焦点[16,17]。多杀菌素的独特大环内酯结构和一些害虫中有效的抗性外观促使通过化学修饰进一步探索多杀菌素[18]。许多微生物次生代谢产物的生物活性高度依赖于它们的糖成分，这些成分通过糖基转移酶作为核苷酸活化的糖转移到糖苷配基[19]。。因此，当糖成分发生变化时，这些代谢物的生物活性可能会发生变化。以前的研究表明，多杀菌素结构的修饰可能会提高杀虫活性并扩大昆虫谱[20,21]。事实上，大量研究人员改变了多杀菌素，用糖和非糖取代基代替鼠李糖或D-谷氨酰胺[22-26]，并评估了这些新的多杀菌素产品的杀虫效力。尽管大多数多杀菌素类似物不如多杀菌素类似，但一些类似物显示出用于害虫控制的良好潜力。然而，到目前为止，还没有关于spinetoram化学修饰的报道。因此，在该研究中，基于改进的半合成（方案3）合成了一系列的针对spinetoram J的D-莨菪碱替代类似物，并且针对小菜蛾的第三龄幼虫评估了类似物的杀虫活性。这项工作扩展了对糖和非糖取代基的检测，以确定单糖或非糖取代是否适合作为spinetoram J.的D-莨菪碱糖的生物等效取代基。