钴催化的迫 -1-萘胺衍生物的烷氧基化-选择性

已经公开了1-萘胺衍生物的钴催化的C（sp 2）-H烷氧基化，这代表了合成具有宽官能团耐受性的芳基醚的有效方法。值得注意的是，在目前的催化体系下，仲醇如六氟异丙醇，异丙醇，异丁醇和异戊醇的耐受性良好。此外，在除去引导基团后，在温和的反应条件下容易获得一系列生物相关的氟 - 芳基醚。

关键词： 烷氧基化; C-H激活; 钴催化; 1-萘胺; 仲醇

芳基醚是许多天然产物，功能材料和药物中常见的结构单元[1]。因此，已经出现了各种策略来获取它们，包括Pd催化和Cu催化的偶联反应（Buchwald-Harting偶联和Ullmann反应）[2-4]。然而，这些经典方法总是具有一些局限性，例如预活化原料，差的区域选择性和繁琐的步骤[5]。因此，需要制定一种有效的策略来实现这种转变[6,7]。

在过去的几十年中，过渡金属催化的C-H活化形成C-C或C-杂原子键已引起更多关注[8-13]。特别是，C-O键的形成广泛用于药物和功能材料的合成[14-17]。近年来，直接羟基化[18,19]和乙酰氧基化[20-22]得到了迅速发展。相比之下，烷氧基化或苯氧基化面临巨大挑战，因为链烷醇或酚类很容易转化为相应的醛，酮或羧酸[7,23-25]。最近，Gooßen [26,27]，桑福德[28]，宋，[29,30]和其他人[31-42]已成功报道了与导向基团的辅助烷氧基化反应。然而，过渡金属催化的C-H烷氧基化仍主要限于钯 - [28,33-40]或铜 - [26,27,29,41,42]催化体系。最近，廉价的钴催化剂因其在C-H官能化中的独特和多样化活性而受到极大关注[43-51]。2015年，牛和宋组首次报道了钴催化的芳香族（和烯烃）甲酰胺与伯醇的烷氧基化反应（图1a）[30]。接下来，Ackermann通过类似的过程实现了电化学钴催化的烷氧基化（图1b）[32]。然而，迄今为止尚未报道芳烃与仲醇的钴催化的定向偶联。在本文中，我们探索了钴催化的吡啶酰胺引导的1-萘胺衍生物与醇的烷氧基化的简单且简便的方案（图1c）。

首先，选择N - （萘-1-基）吡啶酰胺（1a）和六氟异丙醇（HFIP，2a）作为模型底物以优化烷氧基化反应（表1，参见支持信息文件1中的表S1-S5中的更多内容） 。令人高兴的是，当使用Co（OAc）2 ·4H 2 O作为催化剂和Ag 2 CO 3作为氧化剂时，以66％的产率获得所需产物3aa（表1，条目1）。其它钴盐如CoF 3和CoF 2也用作1a的 C 8烷氧基化的金属催化剂和CoF 2被证明是最佳催化剂，得到3aa，产率为71％（表1，条目2和3）。随后，筛选各种碱如Na 2 CO 3，K 2 CO 3和Cs 2 CO 3（表1，条目4-6），这表明Cs 2 CO 3最有效，烷氧基化产物3aa可以是分离出82％的产率。接下来，研究了氧化剂对反应性的影响，与替代氧化剂相比，Ag 2 CO 3显示出优异的结果（表1，条目6-8）。此外，作为共溶剂的DCE和HFIP表现出更高的反应性，导致84％的产率略有增加（表1，条目9-11）。最后，反应温度的变化不会提高反应效率。

使用已建立的烷氧基化方案，如方案1所示，研究了1-萘胺衍生物的底物范围。卤化萘胺可以86-88％的产率（3ba - 3ca）提供目标产物。发现硝基 - （1d）和苯磺酰基 - （1e）取代的萘胺通过该策略顺利进行（61-64％）。此外，二取代的萘胺提供了47％收率的烷氧基化产物（3fa）。此外，在基板1g的 C5处具有Boc氨基也与转型兼容（33％）。当甲氧基位于萘胺的C7位点时，获得81％的空间位阻产物3ha。此外，尝试了一些苄胺衍生物（N - （1-苯基乙基）吡啶酰胺和N-苯二氢吡啶酰胺）。但是，没有检测到所需的产品。

接下来，研究了醇的底物范围。如方案2中所示，伯醇和仲醇均与略微改性的优化条件相容。各种氟代取代的醇2a - e顺利进行，得到中等至良好收率的相应产物（66-84％）。简单的伯烷基醇具有良好的耐受性，以54-84％的产率（3af - ak）提供所需产物。此外，支链醇2L，2米，和2n个被用来得到在66-89％的产率相应的产物。环丙基甲醇（2o），环己基甲醇（2p）和金刚烷甲醇（2q）与转化相容（45-56％）。此外，脂族醚和苄醇被证明是有效的偶联剂，分别以68％和70％的产率提供3ar和3as。与芳烃与伯醇[30,31]，HFIP（2a），异丙醇（2t），异丁醇（2u）和异戊醇（2v）的共催化烷氧基化