合成和在对映选择性烯丙基烷基化中的应用

膦基恶唑啉（PHOX）配体是不对称催化中的一类重要配体。我们合成了10种具有不同空间和电子需求的新型D-果糖衍生的螺环稠合PHOX配体。在不对称烯丙基烷基化中测试了其中两种的应用。通过BF 3 ·OEt 2从容易获得的1,2 - O-异亚丙基保护的β-D-吡喃果糖两步制备配体用2-溴苄腈促进Ritter反应以构建恶唑啉部分，然后将所得芳基溴化物与二苯基膦进行Ullmann偶联。两个步骤主要以良好至高的产率进行（Ritter反应为57-86％，Ullmann偶联为35-89％）。Ritter反应得到两种异头物，可以通过柱色谱分离。制备的配体在用二苯基乙酸乙酯作为模型底物的Tsuji-Trost反应中显示出有希望的结果（高达84:16）。

关键词： Fürst-Plattner规则; 唑啉; 里特反应; Tsuji-Trost反应; Ullmann耦合

绝大多数生物活性化合物如维生素和天然产物在自然界中以单一对映体形式存在。通常只有一种对映体在活生物体中产生所需的生物效应，而另一种对映体可能是无活性的，引起其他生物反应，甚至可能产生相反的效果。因此，对于天然产物或药物的全合成，产生具有高对映选择性的手性是至关重要的[1,2]。立体选择性合成中最有效的方法可能是对映选择性催化，因为廉价的前手性原料可以转化为手性对映体纯产品，不会形成不良副产物[3,4]。因此，新配体的开发对于立体选择性合成的进一步发展至关重要[5]。通常使用的特权配体是膦基恶唑啉配体（PHOX配体1，（图1）），其由Helmchen，Pfaltz和Williams独立于1993年开发[6-8]。钯 - 和铱-PHOX配合物已经在各种不对称反应中用作有效催化剂，例如烯丙基取代和对映选择性氢化[9]。它们也应用于复杂天然产物的立体选择性合成[10-12]。PHOX配体是非对称配体，其可通过其N-和P-部分与金属中心配位。它们通常由氨基酸或相应的氨基醇制备[9,13]。文献中已知的PHOX配体的一些例子如图1（1a - d）所示。这些配体通过在丙二酸二甲酯作为亲核试剂的烯丙基取代中的应用，得到高达96％的ee [13,14]。新的PHOX配体的设计仍然受到目前的研究，并且在过去几年中已经报道了许多不同PHOX配体的合成[15-18]。Kunz报道了基于碳水化合物的PHOX配体2 的制备[19]。起始原料是D-葡糖胺，糖通过环状恶唑啉与芳族体系连接。2的钯配合物用于乙酸烯丙酯的烯丙基取代，丙二酸二甲酯作为亲核试剂，获得了69％至98％的ee值[19]。最近，我们提出了碳水化合物吡啶基恶唑啉（PyOx）配体的合成，其中糖部分通过环状恶唑啉3与吡啶连接，以及通过螺环稠合的恶唑啉4。我们发现螺环稠合配体在烯丙基取代中比环状配体（高达66％ee）具有更高的对映选择性（高达93％ee）[20-22]。这使我们通过开发新型基于碳水化合物的PHOX配体扩展了螺离子 - 碳水化合物恶唑啉的概念，用于不对称合成。在此，我们提出含有二苯基膦基团，十新颖螺PHOX配体5，其可在从d-果糖开始四到六个步骤来合成。将这些配体中的两种用于对映选择性催化。

从D-果糖开始，可以在2-4个步骤中制备在C-3，C-4和C-5具有不同保护基团（PG）的1,2-异亚丙基保护的吡喃糖苷（方案1）。首先，如先前在[23]中所述，将D-果糖转化为6a。接着，在酸性条件下除去4和5位的异亚丙基，并将得到的中间体7a在3,4和5位用相同的保护基转化为7b [24-28]。为了在3,4和5位获得具有不同保护基团的D-果糖衍生物，首先保护6a的羟基，得到6b。除去异亚丙基后，保护得到的二醇7c的 4和5位，得到7d。

构建异头2-恶唑啉的便利方法是在路易斯酸性条件下合适的碳水化合物衍生物与腈的Ritter反应[29-31]。最近，Vangala和Shinde报道了由1,2-异亚丙基保护的呋喃糖苷合成螺环2-取代的2-恶唑啉核苷[32]。然而，在我们的案例中，通过应用Vangala方案（用甲苯中的TMSOTf和不同的腈作为亲核试剂激活碳水化合物，获得的产量很小;详见支持信息文件1）。然而，稍作修改（BF 3 ·OEt 2作为路易斯酸而不是TMSOTf和CH 2 Cl 2作为溶剂），反应以良好至高的收率顺利进行。我们选择2-溴苄腈（8）作为亲核试剂，因为我们计划之后通过过渡金属催化的交叉偶联反应来改性芳基溴。不幸的是，腈必须以高于15当量的比例使用，因为否则产率会大大降低。尽管如此，反应后最多可以重新分离出14当量的8。我们将修饰的Ritter反应应用于九种不同的1,2-异亚丙基 - 检测的果糖衍生物，如表1所示。