DFT计算铜催化的炔烃和二芳基碘鎓盐的串联芳基化 - 环化反应机理

我们提出了铜（III） - 催化的碳环化 - 闭环反应的计算机理研究，导致功能化杂环的形成。我们沿着选定的路线进行了DFT计算，并比较了它们的自由能曲线。该计算考虑了两种可行的选择，其潜在机制的不同之处在于恶唑啉环形成和芳基转移步骤的顺序。在我们的模型转化中，发现反应通常以芳基转移环闭合序列为特征，并且该序列对反应物的取代基的变化显示出非常有限的敏感性。在该机理的基础上，立体选择性的起源归因于Cu离子与恶唑啉氧的相互作用选择性地驱动闭环步骤。

关键词： 催化; DFT计算; 碘盐; 反应机制; 串联芳基化 - 环化

最近开发了一种非常有效的合成策略，其中二芳基碘鎓盐1 [1-8]和铜（I）催化剂2一起用于生产原位Ar-Cu（III）物质3，用于合适底物的碳官能化4 [9] -28]。特别地，由高度亲电子的Cu（III） - 芳基中间体3促进的芳基化 - 环化反应可以使得具有有价值的官能团的芳基官能化的碳环和杂环分子8 [9,29-44]。这些级联反应的机理细节尚不清楚，不同的机制建议就证明了这一点（例如，见[18,30,40,44]）。这些机理表明在闭环步骤中形成C-O键之前乙烯基阳离子7，炔基-Cu（III）5或烯基-Cu（III）络合物6的存在和存在（参见方案1）。

首先，我们解释了我们的计算策略并讨论了在Cu（I）催化剂存在下，在炔丙基酰胺和二芳基碘鎓盐的反应中导致形成5-（二苯基亚甲基）-4,5-二氢恶唑的可能反应路径。这是原始反应方案的简化模型[44]，并允许以计算有效的方式探索碳酰化 - 环 - 闭合反应的可能反应路线。作为反应的第一步，我们考虑了关键的Ar-Cu（III）物质的形成，然后是该中间体与炔烃的相互作用（方案2）， 步骤1）。在下一步中，我们比较了两条不同路径（路径A和路径B）的能量，以深入了解芳化和环化步骤的顺序。另外，检查了乙烯基阳离子形成和立体选择性的相关性。

能量分布始于反应物与在EtOAc介质中形成的催化剂络合物的相互作用。在这个过程中的EtOAc络合配体叶和反应物Ñ - （3-苯基丙-2-炔-1-基）乙酰胺结合到铜（III）离子以η 2模式与它的三键，得到本人1。该过程通过16个电子金属配合物经常观察到的缔合取代途径发生。我们可以找到一个关键的结构（I c）其中进入的反应物和离去的溶剂分子占据由Cu（III）离子的五个配体形成的三角双锥体的赤道位置。我们决定通过中间体的自由能水平来表征该步骤：17.6千卡/摩尔。这种选择背后有两个原因：i）计算出前后障碍与该结构的能量非常接近; ii）该步骤的参与者之一是溶剂EtOAc分子，即溶剂起双重作用：它是反应物和溶剂化剂; 众所周知，这种情况很难通过隐式溶剂模型来描述[45]。在该步骤（I 1）中形成的中间体稳定在5.7kcal / mol。

从该中间体开始，两个反应路径发散。在路径A（方案2和方案3中的蓝色）中，环形成以22.6kcal / mol的无活化势垒（TS rc A）进行。沿着这条路径，这是速率确定步骤。计算表明，一旦形成环，芳基转移就会自发发生，并且通过形成质子化产物和催化剂的加合物释放出大量的自由能（超过70千卡/摩尔）（自由能水平为-50.5千卡/摩尔，未在方案3中显示。

相反，从芳基转移从Cu（III）到活化反应物开始的路线具有两步机制（方案2和方案3中的红色）：芳基转移导致形成相当稳定的中间体I 2 B与约 相对于第一中间体（I 1），- 20kcal / mol exergonicity 。我们还可以注意到，与TS rc A相比，该步骤需要更小的18.9kcal / mol活化自由能（TS ar B）。芳基转移之后是O-C键形成，其产生恶唑啉环。该步骤需要适中的6.5kcal / mol活化能（TS rc B.）表明该步骤在反应条件下非常快。在形成环之后，通过释放大量自由能来稳定系统，以达到与路径A所假设的相同的状态。

两个自由能曲线的比较表明优选的路线是芳基转移在恶唑啉环形成之前的路线。另一方面，计算的无活化能垒与实验条件的两种路线兼容，并表明两种机制均可在相对较低的50℃温度下操作。

由于反应曲线表明最终状态是高度稳定的。当通过去质子化（可能在后处理阶段）形成产物时，预期进一步稳定化。然而，如果在合适的碱存在下这是热力学有利的，则可以更早地发生去质子化。在反应混合物中，这种潜在的碱是三氟甲磺酸根阴离子和反应物。由于它们是非常弱的碱，我们可以预期在最终产物形成之前不会发生去质子化。实际上，计算表明没有反应物和中间体足够强酸去质子化：+ 55千卡/摩尔，+ 18千卡/摩尔和+25千卡/摩尔自由能使反应物和中间体I 1去质子化和我2 B， 分别。

如方案2所示，产物恶唑啉可以是关于恶唑啉氧和在双键处引入的芳基的相对位置的顺式或反式异构体。乙烯基阳离子的形成意味着非立体特异性恶唑啉的形成。然而，这些计算表明它的形成需要大约。比分子内闭环的屏障3千卡/摩尔更多的自由能投资（TS rc B.）。因此，我们可以排除反应路径通过乙烯基阳离子中间体。相反，从计算中获得的机理显示催化剂沿着全路径经由Cu-C键稳定地与基板相互作用。进一步检查揭示了羰基氧和催化剂Cu离子之间的关键相互作用（参见例如方案3中的I 2 B，其中Cu-O键长为1.87）。实际上，这种合作选择性地驱动了对顺式异构体形成的反应，这与实验结果一致。

虽然上述3千卡/摩尔能量差足够大以引导反应朝向分子间闭环，但重要的是要注意这也表明有机会影响反应机理：乙烯基阳离子的稳定[17,42]可能导致偏向于具有效率较低的立体控制的路径。

为了进一步了解机理，我们计算了大量反应的这些路径，其中反应物的R 1，R 2和R 3取代基是变化的（参见表1中的反应方案）。表1总结了这些路线的选择，而完整的反应数据在支持信息文件1中给出。表1中收集的反应代表了方法学的范围[44]。检查表1表明芳基转移途径总是优于首先发生恶唑啉环形成的途径（闭环的阻挡层始终高于芳基转移的阻挡层）。值得注意的是，在某些情况下，初始复合物形成是沿芳基转移路径的速率确定步骤，尽管在大多数情况下，两个障碍物高度的差异非常小。