胺保护基团在近中性氧化条件下可脱保护

研究了基于1,3-二噻烷的dM-Dmoc基团对氨基的保护作用。在温和条件下对脂族胺进行保护，并在高反应条件下对较低反应性的芳胺进行保护。获得了中等至极好的产率。通过氧化进行脱保护，然后用弱碱处理。收益率非常好。就脱保护条件而言，新氨基保护基团提供了与常用氨基保护基团不同的正交性维度。预期允许在受保护的基底上进行转化的收集，这是使用任何已知的保护基团无法实现的。

关键词： 胺; 氨基甲酸酯; DM-Dmoc; 氧化; 保护组

在多步有机合成中，通常必须保护氨基[1]。用于此目的的保护基团主要包括可通过酸（例如，叔丁氧基羰基（Boc）基团）[2-4]，碱（例如，9-芴基甲氧基羰基（Fmoc）基团和三氟乙酰基）[5-7]可去保护的基团，催化的氢化（如苄基）[8]，光照射（如2-硝基苯基乙基氨基甲酸酯和6-硝基呋喃甲酰氨基甲酸酯）[9,10]和氟化物（如三甲基甲硅烷基乙氧基羰基（Teoc））[11,12]。Kunz及其同事首次报道的1,3-二噻烷-2-基甲氧基羰基（Dmoc）基团在脱保护条件方面提供了胺保护的正交性的不同维度[13-17]。该组在氧化条件下脱保护，在该条件下常用的Boc，Fmoc，苄基和Teoc基团可能存活。在钼酸铵催化剂存在下通过过氧化氢实现氧化。最近，我们报道了在自动化固相寡脱氧核苷酸（ODN）合成中使用Dmoc基团进行胺保护[18]。对于去保护，我们发现高碘酸钠可有效氧化ODN中的多个Dmoc功能，以实现完全脱保护。在这些氧化条件下，未观察到ODN的氧化。温和的去保护条件使我们能够将敏感的功能引入ODN，否则这些功能不可能或很难实现[18]。此外，我们还研究了二甲基-1,3-二噻烷-2-基甲基（dM-Dim）基团对正交羧酸保护的潜力[19]。为了进一步探索1,3-二噻烷功能作为有机合成中的保护基团的用途，我们在此报告了我们关于使用二甲基-1,3-二噻烷-2-基甲氧基羰基（dM-Dmoc）的研究结果用于胺保护（方案1）。与Dmoc组相比，预期dM-Dmoc基团在亲核条件下更稳定，这将允许许多转化，包括酯和酰胺的碱水解，羰基化合物的氢化物还原，以及广泛的亲核取代反应。在不失去保护的情况下进行。使用Dmoc保护，这种转换是无法实现的，或者需要微调反应条件以保持保护。另外，副产物2从DM-Dmoc的脱保护是不太可能充当迈克尔受体与胺产物比反应1从Dmoc的脱保护由于其较高的空间位阻。在某些情况下，这种副反应可能是一个严重的问题[18]。

为了保护胺，通过使去质子化的1,3-二噻烷与丙酮反应，然后用对硝基苯基氯甲酸酯处理，容易地制备化合物4（参见实验部分）。该化合物稳定，易于纯化和储存。但是，我们预计它会在适当的条件下与胺反应。使用苄胺（3a）作为模型底物，我们测试了多种反应条件，形成dM-Dmoc保护的氨基甲酸酯5a（见表1）对于结构）。这些包括使用不同的溶剂，例如THF，DCM，乙腈和甲苯，以及不同的碱，例如DIPEA，吡啶和三甲胺。我们发现最适合于该反应的条件是使用5当量的DIPEA作为碱，使1当量的胺与1当量的4在溶剂THF中反应。在室温下，反应可在8小时内完成。

在确定了用dM-Dmoc保护胺的合适条件后，我们研究了反应的底物范围。如表1所示，包括3a - d的伯脂族胺得到良好至优异的氨基甲酸酯5a - d的分离产率（表1，条目1-4）。然而，在这些条件下，仲脂族胺不能反应或反应，但产率非常低。我们尝试了各种其他条件，例如去质子化胺然后与反应4，并用加热过量的胺4没有任何溶剂，但未能确定能够提供有用产量的溶剂。我们还尝试使用优化的条件来保护脂肪族伯胺以保护芳胺，但发现芳基胺对反应的反应性不足。因此，用于保护的芳基胺中，我们使用的受阻的形成条件ø - 叔 -烷基Ñ -arylcarbamates我们早先报道[20] 。用2当量LDA和1当量4在THF中处理1当量3e，得到所需的芳胺dM-Dmoc氨基甲酸酯5e，合成产率（表1），条目5）。还测试了另外三种芳胺，其包括两种杂环芳基胺3g和3h，均得到合成有用的氨基甲酸芳基酯产物5f - h（表1，条目6-8）。最后，为了研究dM-Dmoc基团保护氨基酸的适合性，选择苯丙氨酸（3i）与4反应得到5i（表1，条目9）。使用脂族胺保护的一般条件，但由于3i在THF中的低溶解度，DMSO用作溶剂。化合物5i 以80％的分离产率获得。

对于dM-Dmoc保护的胺的去保护，我们使用我们之前开发的用于直接去保护Dmoc保护的ODN的条件，而无需额外努力来评估其他条件[18]。这些条件可能优于报道的条件[13,15,17,21]，因为它们不需要过渡金属催化剂或任何特殊装置，如电化学电池。因此，dM-Dmoc氨基甲酸酯首先在室温下用高碘酸钠氧化。通过过滤除去过量的氧化剂和其它无机盐后，在室温下用弱碱性碳酸钾引发β-消除，得到胺产物。然后用快速柱色谱法纯化产物。如表1所示，脱保护的产率范围为48％至88％。其中，作为脂族胺的3a和3d产生更好的产率（表1，条目1和4）。化合物3b和3c也是脂族胺，但它们的产率较低。这可能是由于在后处理和纯化过程中沸点低而导致的蒸发。与脂肪族相比，获得的芳基胺产率较低（表1，条目5-8）。在四个芳基胺实例中，5g和5h含有吡啶环，可能对氧化条件敏感。然而，看起来高碘酸钠对吡啶和其他一些含氮芳香杂环是良性的[18]。dM-Dmoc保护的苯丙氨酸（5i）在略微不同的条件下脱保护（表1，条目9）。在β-消除步骤中，当甲醇用作一般脱保护过程中的溶剂时，即使在搅拌过夜后也没有发生反应。这可能是由碳酸钾更有利于羧酸基团的去质子化引起的，这使得原料不溶并防止H-2在氧化的1,3-二噻烷功能中去质子化。通过使用甲醇和水的溶剂混合物解决了该问题。重要的是要注意，通过在碱性条件下进行氧化在一锅中进行脱保护反应是不可行的。理论上，使用一锅法，一旦dM-Dmoc中的硫化物被氧化，就会发生β-消除，直接得到所需的胺产物。我们测试了这个想法，正如预期的那样，形成了复杂的混合物。观察的原因包括高碘酸钠氧化胺产物及其还原产物。此外，我们还发现高碘酸钠对硫化物的氧化在碱性条件下比在中性和酸性条件下明显更慢。

为证明在Boc保护的胺存在下选择性去保护dM-Dmoc保护的胺的可行性，化合物6 [22]在一般脂肪胺保护条件下与4反应，得到Boc和dM-Dmoc保护的二胺7（方案2）。在一般脱保护条件下简单地实现了dM-Dmoc的选择性去除，而没有任何微调条件。以80％的分离产率获得所需的Boc保护的6。为了证明dM-Dmoc和Fmoc保护的正交性，制备化合物9（方案2）。化合物4使其与1,2-双（2-氨基乙氧基）乙烷反应，得到8，将其与Fmoc-Cl反应，得到dM-Dmoc和Fmoc保护的二胺9。我们发现，在涉及哌啶的典型Fmoc去保护条件下，可以从9选择性去除Fmoc 至8。选择性去除dM-Dmoc也很简单; 在标准dM-Dmoc脱保护条件下处理9，得到Fmoc保护的二胺10，分离产率为75％（方案2）。涉及用于诱导氧化的dM-Dmoc的β-消除的碳酸钾的基本条件不会引起任何Fmoc保护的损失。