雌酮系列中C-2或C-4的首次Pd催化Buchwald-Hartwig胺化反应
在微波辐射下已经实现了容易的Pd催化的C（sp 2）-N偶联以提供一系列2-或4 - [（亚基）苯基]氨基-13α-雌酮衍生物。在X-Phos作为配体存在下，使用Pd（OAc）2作为催化剂和KO t- Bu作为碱来介导反应。获得了所需产物，产率良好至极佳。芳环上苯胺取代基的性质和位置影响偶联的结果。还以两步方案合成2-氨基-13α-雌酮，包括2-溴-13α-雌酮3-苄基醚与二苯甲酮亚胺的胺化和随后的氢解。
关键词： 氨基酸; Buchwald-Hartwig恳求; 13α -雌酮; 功能化; 微波辅助反应
由于其多样化的生物学应用，氨基酯特别受到关注[1-4]。文献中存在几种胺化类固醇，但在雌酮衍生物的芳环A上有效产生C（sp 2）-N键仍然是一个挑战。在C-2或C-4取代的氨基雌酮主要通过相应的硝基衍生物的还原或氢化产生[5]。然而，传统的硝化方法存在许多与反应温度升高，反应时间长和产率低有关的缺点。从有机化学和生物学观点来看，在雌酮的环A上引入氨基或取代的氨基是令人着迷的。某些环A-胺化雌酮衍生物被描述为雌激素生物合成的抑制剂。它们通常通过三步法合成，包括氨基的硝化，还原和官能化[1,2]。通过应用Pd催化的Buchwald-Hartwig胺化，可以简化该三步方案以仅涉及一个或两个步骤。近年来，为了实现取代苯胺的有效合成，已经对Pd（0）催化的芳基卤化物或三氟甲磺酸胺化进行了广泛的努力[6-9]。Buchwald等人。声明Pd源是在胺化步骤[9]中确定的。他们还发现，与基于BINAP的那些相比，X-Phos是一种突出的配体，具有更高的活性和稳定性[10]。
关于微波辅助的Buchwald-Hartwig联轴器有许多文献方法[11-13]。许多出版物报道了微波辅助合成的显着优点，包括更短的反应时间，更高的产率和化学选择性[14-16]。
关于雌酮的芳环A，Pd-催化的Buchwald-Hartwig胺化仅在C-3位进行，从3-三氟甲磺酸酯衍生物[17,18]开始。用二苯甲酮亚胺或苄胺实现三氟甲磺酸酯的C（sp 2）-N交叉偶联。除去保护基团以高产率得到3-氨基雌酮。Schön等人。使用Pd（OAc）2和Pd 2（dba）3作为催化剂，X-Phos作为配体，Cs 2 CO 3作为甲苯中的碱或DMF溶剂在热加热下制备了两种方便的制备3-氨基雌酮的方案或微波辐射[18]。
我们最近描述了13α-雌酮及其3-甲基醚的环A上的卤化[19]和Sonogashira偶联[20]。天然雌酮的13-差向异构体是一种非天然的C-18类固醇，含有环C和D的顺式连接[21,22]。这种核心修饰的化合物与其天然13β对应物的不同之处不仅在于C-13的构型，而且在于其更灵活的构象。Poirier等人。研究了13α-雌酮的3,17-雌二醇衍生物的体外和体内雌激素活性[23]。显示13-差向异构体对雌激素受体α没有显着的结合亲和力，并且没有显示出任何子宫活性。然而，某些13α-雌酮衍生物具有重要的生物活性，包括抗肿瘤作用[24-27]。因此，13α-雌酮是用于开发缺乏雌激素性的生物活性类固醇的合适化合物。文献显示，除了C-13的转化外，在雌酮的C-2或C-4上引入氨基也导致其对核雌激素受体（ERα和ERβ）的结合亲和力显着降低[28]。某些2-或4-氨基雌酮或其3-甲基醚的衍生物具有多种生物活性，包括酶抑制或抗增殖特性[1-3,29,30]。17β-HSD1酶负责将雌酮还原成17β-雌二醇，这可能会增强肿瘤细胞的增殖[31]。有效抑制17β-HSD1可能导致激素依赖性癌症的抗肿瘤作用[32]。已知几种2-或4-取代的雌酮衍生物具有显着的17β-HSD1抑制作用[19,20,33]。发现在雌酮的C-2上存在大的亲脂基团对于17β-HSD1抑制活性是有利的[33]。Chin等。据报道，2-溴乙酰氨基雌酮3-甲基醚以不可逆的方式抑制17β-HSD1酶[1]。然而，我们证明某些4-卤代13α-雌酮3-甲基醚也是有效的抑制剂[19]。最近，我们在微波辐射下进行了Pd催化的C-C偶联2-和4-碘-13α-雌酮以及它们的3-甲基醚与对位取代的苯乙炔作为末端炔偶合[20]。区域异构现象显着影响反应条件。使用Pd（PPh 3）4催化剂和CuI作为助催化剂转化2-碘代异构体。通过将催化剂改变为Pd（PPh 3）2 Cl 2可以实现4-碘对应物的反应并使用更高的温度。另外，2-或4-苯基乙炔基衍生物部分或完全饱和，以获得立体化学上不同的化合物用于结构活性测定。饱和衍生物含有通过乙烯二基或乙二基连接基连接的C-2上的苯基部分。在合成的2-和4-区域异构体中，仅带有3-OH基团的2-对应物显示出对17β-HSD1酶的显着抑制作用。令人惊讶的是，酶抑制作用不依赖于与C-2连接的碳的杂化状态。从药理学的观点来看，合成和研究这样的13α-雌酮衍生物将是有趣的，其带有通过氨基接头与C-2连接的亲脂性苯基。
在继续我们关于13α-雌酮环A上的交叉偶联反应的研究中，我们在此公开了用于转化2-溴 - 和4- 的Pd催化的C（sp 2）-N偶联方法的开发。溴代-13α-雌酮3-甲基（1或3）以及3-苯甲基醚（2或4），其中苯胺或取代的苯胺作为试剂。据我们所知，没有关于雌激素核心的Pd催化的2-或4-胺化的文献报道。