溴化物辅助化学选择性高速球磨条件下3-溴吲唑的Heck反应：阿西替尼的合成

在催化量的TBAB和NaBr作为脱卤抑制剂和研磨助剂的帮助下，开发了用于合成3-乙烯基吲唑的机械活化的化学选择性Heck偶联剂。在调整化学条件和机械参数之后，一系列未活化的3-溴吲唑和广泛的烯烃工作良好，从而以相当好的产率得到相应的偶联产物。该方案的进一步应用在两步机械化学Heck / Migita交叉偶联中进行，其为合成阿西替尼提供了高效途径。

关键词： 阿西替尼; 球磨; 脱卤; 哎呀反应; 吲唑

钯催化的烯烃在碱存在下的乙烯基化反应，称为Heck反应（Mizoroki-Heck反应），是最重要的过渡金属催化反应之一[1,2]，它已表现为学术和工业实践中强大的合成工具[3-7]。该转型已成为众多合成路线的关键步骤，包括最近的莱特莫韦总统绿色化学奖获奖者路线[8]。

迄今为止，已经为参与Heck反应的芳基化合物开发了高效系统，其转换数> 1000 [9,10]。然而，溴和氯衍生物与未活化的烯烃的偶联仍然具有挑战性。虽然芳基溴化物一直是工业应用的有趣基质[11,12]，具有成本低，易于获得和储存稳定的特点，但它们面临脱卤的问题，特别是在金属催化反应下[8,13-18]，影响反应产率和选择性。目前，Heck反应通常通过添加过量的相转移催化剂如四丁基溴化铵（TBAB）或四丁基碘化铵（TBAI）来进行，以在溶剂加热[19-23]和无溶剂下提高反应产率。条件[24-27]。尽管提出了关于季铵盐NR 4 + X -的作用的两个建议，（1）Pd（0）稳定剂和（2）相转移[28-30]，但它们的作用和功能仍未发现。因此，我们希望了解反应途径和NR 4 + X 的实际功能-尽可能地更好地抑制芳基溴化物的脱卤作用。在此，选择3-溴吲唑作为模型底物，不仅因为它们具有低活性和易脱卤性能，而且还因其在天然产物和药物合成中的潜在应用，如甲炔唑[31,32]，YC-1 [33]。 ，34]和阿西替尼[35-38]（方案1）。

机械化学作为促进无溶剂反应的新兴技术已经取得了显着的进展[39-42]，特别是对于交叉偶联反应[43-45]，涉及Heck偶联借助于化学计量的TBAB [24-27]。然而，对于惰性和易于脱卤的溴 - 杂芳烃，尚未获得所需的响应。因此，这项工作将在球磨条件下建立3-溴吲唑的温和和化学选择性烯化（方案2）。