C-核苷药物化学合成方法的最新进展

自20世纪50年代发现以来，C-核苷一直引起生物学家和药物化学家的兴趣。在这方面，C-核苷及其合成类似物已经在药物设计中产生了有希望的领先优势。同时，化学合成的进步促进了结构多样性和药物发现的努力。在这方面，趋同和模块化的合成方法引起了很多关注。其中C1'的亲核取代已经广泛应用，提供了合成的灵活性，良好的产率，操纵立体化学的能力以及结合结构修饰。在这篇综述中，我们描述了关于C-核苷的模块合成的最新报道，其重点是D-核糖内酯和糖修饰，其导致有效的铅分子。

关键词： C-核苷; 收敛合成; 模块化合成

核酸构成了所有生物体的遗传蓝图，并参与了广泛的细胞功能[1-9]。对其化学结构的修饰可对酶，细胞和超分子复合物的结构和功能产生深远影响[10-22]。核酸由单体核苷单元组成，其特征在于与戊糖相连的芳香含氮部分（核碱基），而戊糖又与磷酸基团连接（图1）[7]。戊糖和核碱基通过与糖氧相邻的碳 - 氮键连接，产生半缩醛胺键，也称为糖苷键。

由于它们在许多生物过程中的关键作用，核苷结构的修饰已被广泛用于药物设计，尤其是在病毒学和癌症研究领域[13-15]。核苷支架的变化通常通过官能团或原子的插入，缺失或转位来实现[23-29]。这种修饰核苷的不同性质来自氢键基序的变化，电子效应，疏水相互作用，酸碱性质和化学反应性[25-37]。一种这样的修饰是糖苷键性质的变化[29,37]。

尽管糖苷键在生理条件下是稳定的，但键的断裂是常见的并且高度依赖于核碱基的性质和局部pH。此外，嘌呤的糖苷键裂解速率高于嘧啶[38-44]。此外，2'-脱氧核糖核苷中的糖苷键对裂解的敏感性高于相应的核糖核苷[38-41,43]。通过降低pH和酶来增强糖苷（C-N）键裂解的速率，这改变了局部酸碱环境[31,35,36]。C-N键裂解通过激活攻击C1'的亲核试剂或通过稳定离去基团来进行，离去基团可以是核碱基或氧代羰基离子[31,36]。因此，氧代羰基离子是在糖苷键裂解期间形成的物质，其可以作为中间或过渡态存在，这取决于糖环上正电荷的累积（图2）。结果，核碱基 - 糖连接性（C-N）的任何变化都会影响氧代羰基离子的形成，从而影响核苷类似物的稳定性（或不稳定性）。

用O-C-C键取代规范核苷的半缩醛胺（O-C-N）连接（图3），得到一类称为“C-核苷”的化合物[45-51]。对C-C-C连接性的进一步修饰导致“碳环C-核苷”（图3）[52,53]。C-核苷具有（杂）芳基芳基，例如9-脱氮嘌呤，嘧啶，吡啶和通过C-C键与糖（或糖模拟物）连接的苯基，如图4 所示[30,45-47,50] ，54-57]。糖苷键性质的变化伴随着i）增加的水解稳定性，ii）改变的氢键基序，和iii）改变的分子识别性质[25,29,37,58]。由于这些变化，C-核苷已经用于研究RNA和DNA加工酶，以及药物设计工作和新型超分子结构[12,29,59]。

Pseudouridine是一种天然存在的C-核苷，最早在20世纪50年代被发现[45-47,50]。随后，发现了更多的C-核苷并评估了它们的药用性质（图4）[18,29,37,45-50,60-62]。由于多年来合成方法的进步，C-核苷的所有组成部分已经扩展并且使得能够发现临床上有用的分子。一些已经进入临床评估的更重要的生物活性类似物包括Schramm等人开发的immucillins和Gilead的抗病毒吡咯并[2,1 - f ]三嗪C-核苷（GS-5734和GS-6620）[32， 63-65]。因此，本综述试图在过去几年中捕获C-核苷的合成努力和随后的药物发现的进展。在第一部分中，讨论了D-核糖内酯亲核取代的结构和立体化学基础，这种方法已得到广泛应用。接下来，我们描述了不同应用和结构变体的报告，这些应用和结构变体扩展了C-核苷的多样性。最后，我们讨论了碳环C-核苷的模块化合成方法，该方法也基于核糖内酯的亲核取代。