非均相Pd催化剂作为Pickering乳液中的乳化剂，用于流动化学中的整合多步合成

在ONE-FLOW项目的“分区智能工厂”方法中，目标是在Pickering乳液提供的“隔室”中实施不同催化剂及其在连续流动中的应用。我们在此提出了非均相Pd催化剂的开发，其准备与生物催化剂组合用于催化级联合成活性药物成分（API）。特别是，我们专注于催化系统在Suzuki-Miyaura交叉偶联反应中的应用，这是合成目标API缬沙坦和sacubitril的关键步骤。固定化酶将通过水解完成最终产物形成。为了催化反应创造一个大的界面区域并保持试剂分离直到需要，催化剂颗粒用于稳定皮克林油和水的乳液。一组Ce-Sn-Pd氧化物，分子式为Ce0.99- X的Sn X的Pd 0.01 ö 2-δ（X = 0-0.99）已经制备利用简单的单步骤溶液燃烧方法。催化剂对不同官能团的高适用性及其最小的浸出行为通过各种Suzuki-Miyaura交叉偶联反应以及使用所谓的“即插即用反应器”的连续流动来证明。最后，我们证明了这些颗粒作为一系列油的油 - 水乳液的唯一乳化剂的用途。

关键词： 分隔; 多相催化; 多步流化学; 钯; 皮克林乳液

钯（Pd）催化已被确立为有机化学家工具箱中的关键组分。由钯催化的反应受益于过渡金属的显着多功能性和官能团耐受性以及控制反应选择性的能力[1-3]。Pd催化剂已经用于合成各种活性药物成分（API），天然产物和农用化学品等[4]。特别地，Pd催化的C-C交叉偶联反应已经在实验室和工业规模的许多现代合成方案中变得必不可少。这类转化的一个非常重要的代表是Suzuki-Miyaura反应[5,6]，涉及芳基卤化物与苯基硼酸的偶合，产生相应的联苯作为产物[7]。联苯单元是各种药物活性剂中的常见结构基序，并且在各种API的结合亲和力和口服生物利用度中起关键作用[8]，包括抗高血压药[9]和抗肿瘤药[10]。Suzuki-Miyaura偶联剂的优点是温和的反应条件，大量硼酸的商业可用性和简单的产物纯化[7]。关于C-C交叉偶联反应的过渡金属源，使用均相和非均相Pd催化剂。

使用各种不同的配体，如膦，胺和卡宾，可以精确调整均相Pd催化剂的性能，从而显着改善转数（TON），反应速率，对映选择性以及催化剂稳定性和寿命。除此之外，无配体的Pd催化剂在文献[11,12]中也是已知的。然而，均相Pd催化通常需要催化剂负载量为mol％以实现有效偶联并且遭受催化剂再利用和再循环问题[11,13]。。此外，关于药物的合成，需要进行繁琐的纯化步骤以除去残留的金属。考虑到均相催化的这些缺点，易于回收和可回收的非均相Pd催化剂在生态和经济方面更具吸引力[13]。制备多相过渡金属催化剂的一种可能性是将钯直接固定在固体载体上，例如活性炭[14]，沸石[15]，改性二氧化硅[16-18]或分子筛[19]，仅举几例。另一种选择是通过与载体材料共价结合的配体络合钯[12]。本组报道了使用与3-巯基丙基官能化二氧化硅键合的双（恶唑啉）配体[20]的这种催化剂的一个实例。或者，使用无载体Pd纳米粒子或包封的Pd络合物是实现非均相钯催化的策略[21]。催化体系在固体载体上的固定化可以减轻均相催化剂的许多问题，例如，它允许从反应体系中直接除去催化剂。然而，与同类物相比，大多数非均相方法需要更加剧烈的反应条件，这通常会产生不希望的浸出效应[17,20,22,23]。因此，对前所未有的非浸出非均相钯催化剂的交叉偶联反应的合成和应用进行了深入研究，并积极努力在工业合成中实施[11,13,20]。

在ONE-FLOW项目[24]中所谓的“分隔式智能工厂”的想法是更进一步，将不同种类的化学和生物催化剂组合在一个“隔室”中。对于这种方法并保持试剂分离到需要时，催化剂包含在油相和水相的皮克林乳液中。乳液是两种不混溶液体的热力学不稳定混合物，例如油和水，典型的液滴尺寸在微米范围内。传统上，乳液通过动力学稳定分子种类包括表面活性剂，聚合物或蛋白质，它们都具有喜水基团和油脂基团，使它们能够吸附到新生成的油水界面，防止相邻液滴之间的某种程度的聚结[25]。然而，所谓的皮克林乳液仅由固体胶体颗粒稳定，固体胶体颗粒可吸附到液滴界面，形成保护层，赋予乳液极高的聚结稳定性[26]。合适的颗粒的实例包括二氧化硅，氧化铝，金属，聚合物和不同尺寸和形状的蛋白质。影响颗粒作为乳化剂的有效性的关键因素之一是其润湿性，通常通过颗粒与油 - 水界面（通过水）的接触角θ来量化。对于相对亲水的颗粒，θ<90°并且优选的乳液是水包油（o / w）。对于相对疏水的颗粒，θ> 90°和油包水（w / o）乳液是优选的[27]。中间润湿性颗粒很好地保持在流体界面，因为去除它们所需的能量可以是几千kT（k是玻尔兹曼常数，T是温度）; 在静止条件下，这种颗粒被认为是不可逆地吸附的。如最近概述的[28]，两种液体可以是油和水，两种不混溶的油或甚至两种不混溶的水相，并且在每种情况下需要设计不同的颗粒以使分散的液滴在连续相中稳定。2010年，Crossley等人。[29]提出催化剂颗粒可同时作为皮克林乳液中的乳化剂起作用的理论，并用作催化剂，其中水溶性反应物和油溶性反应物在由催化剂颗粒填充的油 - 水界面反应。他们将金属Pd沉积在碳纳米管 - 无机氧化物杂化纳米颗粒上，并将它们用于乳液中，用于酚类化合物的加氢脱氧和醛的加氢和醚化。这种体系的优点包括反应的高界面面积，反应过程中乳液滴的超稳定性以及催化剂颗粒和产物的易回收性，因为乳液随后可能变得不稳定。2015年出现了皮克林乳液界面催化领域的小型综述[30]。

在这项工作中，给出了在ONE-FLOW项目框架内计划实现缬沙坦和sacubitril的综合多步连续流动合成的展望。的化合物是公知的API为在组合药物为高血压和慢性心脏衰竭（Entresto治疗®，诺华）[31-35] 。计划合成路线的初步方案如图1所示。可以看出，我们的工艺的关键步骤是通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应形成联芳基单元。为了提供具有高计划方法潜力的固体Pd催化剂，一组Ce-Sn-Pd氧化物的分子式为Ce 0.99- x Sn x Pd 0.01O 2-δ（x = 0-0.99;δ表示氧化物晶格中的氧空位，δ的值相当小，因此氧的值≈2，[36,37]）进行了测试那种方法。对不同官能团和它们的最小浸出的催化剂，其已经被证明在间歇各种Suzuki-Miyaura交叉偶联反应以及在连续流动采用所谓即插即用反应器的容差[38] ，被总结。在这项工作中，我们首次使用这些颗粒作为油水乳液的唯一乳化剂，用于各种油类。