在球磨机中通过直接sp 2 C-H键活化，钯催化乙酰苯胺与N-卤代琥珀酰亚胺的邻位卤化反应

在球磨条件下开发了使用N-碘代琥珀酰亚胺作为碘源的无溶剂钯催化的乙酰苯胺的邻位碘化。本方法避免使用有害有机溶剂，高反应温度和长反应时间，并提供了一种高效的方法，以实现乙酰苯胺的区域选择性官能化，在球磨机中产率高达94％。此外，通过使用相应的N-卤代琥珀酰亚胺，目前的方法可以扩展到以良好收率合成正溴化和邻氯化产物。

关键词： 乙酰苯胺; 球磨; C-H激活; 卤化; 机械力; N-卤代琥珀酰亚胺; 钯催化

芳基卤化物已广泛用于有机合成，可以获得一系列复杂的天然产物[1,2]。然而，通过直接亲电卤化[3]和Sandmeyer反应[4]的芳族化合物的传统卤化具有一些缺点，例如低区域选择性，复杂的反应过程甚至存在危险的风险。因此，有必要发现区域选择性构建C-X键的新方法。随着过渡金属催化的交叉偶联反应的发展，已经公开了在引导基团的邻位上的一系列卤化[5-18]。。然而，从绿色化学的观点来看，减少或甚至消除有机溶剂，缩短反应时间，简化后处理程序和提高产物收率是非常苛刻的。近年来，机械化学技术在有机合成中的应用受到越来越多的关注[19-28]。

已经报道了在铑和钯盐催化下的一些机械化学邻位 -C-H键活化反应[29-38]。Hernández和Bolm分别报道了使用N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）和N-碘代琥珀酰亚胺（NIS）作为卤素源的铑催化溴化和碘化2-苯基吡啶[30]。然而，尚未报道使用较便宜的钯催化剂的机械化学邻卤化反应。继续我们对机械化学[21,22,39-41]和C-H活化反应[42-44]的兴趣，我们独立研究了无溶剂邻位- 球磨条件下乙酰苯胺的碘化[45]。此外，通过使用相应的N-卤代琥珀酰亚胺，可以将当前反应延伸至邻溴化和邻氯化反应。在这里，我们详细报告了这些区域选择性正交卤化物。

为了开始我们的研究，选择N - （对甲苯基）乙酰胺（1a）作为模型底物，使用Pd（OAc）2作为催化剂与NIS反应，以优化反应参数，如添加剂，反应时间和试剂比。的反应1A（0.4毫摩尔）与NIS（0.4毫摩尔）最初钯的催化（OAC）下进行2在的Spex SamplePrep 8000混合磨（10摩尔％）以每分钟875个循环的频率在室温下3小时 不幸的是，没有检测到所需的碘化产物（表1，条目1）。然后，检查各种酸，因为根据以前的文献[46]，向反应体系中加入酸可促进C-H键卤化。根据需要，当使用对甲苯磺酸（PTSA）时，分离化合物2a，收率为87％（表1，条目2）。在不存在Pd（OAc）2的情况下进行1a与NIS 反应的对照实验，但仍然用PTSA作为促进剂，并且没有提供碘化产物（表1，条目3）。D-樟脑磺酸（D-CSA）或均三甲苯磺酸二水合物的使用提供了比在PTSA存在下获得的结果差的结果（表1），条目4和5与条目2）。此外，当吡啶-2-磺酸，2-硝基苯甲酸，2-氨基乙磺酸或钨磷酸水合物（HPA）用于该反应时，没有获得所需产物（表1，条目6-9）。因此，Pd（OAc）2与PTSA 的组合对于有效发生反应是必不可少的。随后，研究了底物的比例，结果表明NIS和PTSA的量均影响产物收率。减少或增加PTSA的量对反应无益（表1，条目10和11）。当NIS的量从1.0当量增加到1.5当量和2.0当量时，碘化产物的产率没有进一步上升（表1），条目12和13）。碘化在2小时的较短时间内效率略低（表1，条目14），并且反应时间从3小时延长至4小时不会导致优异的结果（表1，条目15）。