苄基氟的C-F活化反应的立体化学结果

近年来，与其他C-X卤素键相比，高极性C-F键已用于活化化学，尽管其对传统亲核试剂的反应性低。Paquin的研究小组报道了使用一系列氢键供体如水，三醇或六氟异丙醇（HFIP）作为活化剂，对苄基氟化物进行亲核取代和Friedel-Crafts反应的C-F活化的广泛研究。该研究通过使用苄基氟的对映体同位素来检查C-F活化反应的立体完整性，以鉴定反应条件是否有利于解离（S N 1）或缔合（S N 2）途径。使用Courtieu 2测定反应中的[ 2 H] - 异构体比率根据亲核试剂和氢键供体的性质，在手性液晶（聚-γ-苄基-L-谷氨酸）基质中的H NMR方法证明了缔合和解离途径均在不同程度上起作用。

关键词： 苄基氟化物; C-F激活; 手性液晶; 2 H NMR; PBLG; 立体

C-F键是已知最强的碳 - 卤键[1]。与其他C-X键相比，它的低反应性意味着它对除了最苛刻的反应条件之外的所有反应条件都是惰性的，并且氟通常可以通过多步合成进行，而不用担心副反应（S N Ar反应除外） 。近年来，对C-F键激活的兴趣日益增加[2]为了在取代反应中使用有机结合氟化物作为离去基团，通常需要更多活化的离去基团。这种方法可以通过利用C-F键的低反应性来规避多步合成中保护基团的要求。Paquin等人。已经广泛发表了关于苄基C-F键活化的非金属方法[3-7]。反应性依赖于由有机氟化物形成氢键的能力驱动的质子活化[8,9]。使用水/异丙醇[3]，最佳配位三醇[4,5]和六氟异丙醇（HFIP）[6,7]的方案因为相应的氢键供体已经显示出相当大的成功。已经证明这种活化模式用于酰胺化氟化物底物上的胺化[3-5]和Friedel-Crafts反应[6,7]（图1），以中等至良好的产率产生相应的取代产物。水/异丙醇系统也被证明适合酚化和硫醇化亲核试剂[3]。

此前，Paquin等人。采用密度泛函理论（DFT）研究C-F胺化反应的机理，采用水/异丙醇[3]和三醇[4,5]作为氢键供体活化剂。通过这些研究，作者提出多个供体（即使使用三醇）包围苄基氟的氟原子，从而通过大量F···HOR氢键相互作用稳定过渡态，而不是仅通过静电稳定[3] ]。这种稳定化被认为导致纯粹的缔合双分子（S N 2）机制。作者还研究了C-F激活的Friedel-Crafts反应[6,7]在三氟乙酸（TFA）存在或不存在下使用非常强的氢键供体，即HFIP。对于这两种活化剂，Paquin等人。提出了一种解离的单分子（S N 1）机制，其中强氢键供体与苄基氟结合，导致分子电离，产生苄基碳阳离子和形式等价的HF（其表现为自催化作用更强氢键供体比HFIP或TFA）。

总体而言，这些C-F活化反应可能存在三种可能的机制途径：S N 1，S N 2和混合的S N 1 / S N 2途径。通常，预期苄基取代显示出显着水平的S N 1特征。然而，鉴于氟化物作为离去基团的特性较差，对这些转化的解离性质的更好理解仍然具有相当大的意义。直接双分子S N 2取代将导致立体中心构型的完全反转和完美的对映特异性，而S N1机制将产生完全外消旋化的产物。任何混合途径都会产生具有部分外消旋立体中心的产物。在这种情况下，我们决定使用对映体纯的7- [ 2 H 1 ] - （R） - 苄基氟（（R）-1， 图2）作为主要的手性亲电试剂[10]来探索上述反应的立体完整性。。