背景介绍
碳氢键官能团化制备芳基卤化物是一类重要的有机反应，通过该卤化策略制备的芳基卤化物在药物分子砌块，新型功能材料，染料工业等有着广泛的应用，并且通过上述策略实现的芳基卤化物的衍生化在生命科学领域广受关注。通常，邻位卤代芳胺制备多通过亲电卤代来完成，但是往往得到邻位、对位的混合产物，并且多集中在对位产物为主。通过发展对位大位阻官能团的策略可以实现邻位的卤化，但是当对位缺少取代基的情况下却难以实现邻位的高选择性卤化。过去十几年，高效、高耐受性的芳胺邻位卤化方法一直是化学家研究的热点。亲电卤代、芳基重氮盐卤化以及直接邻位金属化是主要获取卤代芳烃的主要途径。但是上述方法却受到低区域选择性、苛刻反应条件、有限的底物普适性等条件的限制。近年来，随着对该领域的进一步研究，逐渐发展出N-乙酰基或N(2-吡啶)磺酰基导向的金属催化(RhIII, PdII, MgII CuII)芳胺的邻位卤化，但是其底物结构要求过高。由此发展温和、高选择性、高效的芳胺邻位卤代策略则显得尤为重要。
新方法引入
本文中，作者发展了一种铵盐催化、高选择性的N-Boc和N-Ns芳胺邻位卤化策略。该反应对空气、湿度稳定，并且室温下即可发生。此外Boc、Ns等取代基可以方便的脱除，该反应应用底物广泛，适用于规模制备。
条件筛选
研究初期，以对硝基苯磺酰基苯胺2a为底物，以甲苯为溶剂，1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH)为卤化试剂，室温条件下不加入催化剂，则该反应不发生。当加入10mol%的二甲基氯铵盐为催化剂，则观测到75%邻位氯代产物3a。接下来一系列氯铵盐作为催化剂用于条件筛选，发现当使用大位阻二异丙基铵盐1g时可以得到94%的收率，并且没有观测到对位氯代的产物。上述条件保持不变，以NCS取代DCDMH为氯源则反应基本不发生，NBS溴源则可观测到61%的溴化产物。以甲苯为溶剂和DCDMH混合使用则反应更为理想。将Ns取代苯胺替换为Ts、Ms、Boc取代苯胺等时反应都可以发生。
底物拓展
随后作者使用上述优化条件对底物进行了进一步拓展。以Ns取代苯胺为底物，当苯环对位上含有甲基、异丙基、苯基和氯，及间位上含有甲氧基、3,5-二甲基时都能得到较好的收率。当底物含有噻吩环时，也可有90%的转化率。将芳胺氮原子上的取代基更换为Boc、乙酰基、苯甲酰基等时都能得到较高的收率。
机理探索
作者随后对机理进行了探索，首先DCDMH与铵盐1g发生氯交换生成物种1gCl。该中间体通过ESI高分辨质谱佐证其存在，并且通过1HNMR进行了核磁验证。1gCl中的氯离子与2中呈弱酸性氢通过分子间氢键相互作用，使1gCl中亲电型氯离子与2中邻位C-H键在空间结构上更接近，通过库仑力相互作用得到过渡态B，通过NsNH的脱质子化得到NsN中间体，继续通过电子转移实现邻位的亲电氯化，然后芳构化脱去1g，正式完成一个催化循环。
总结
本文发展了一种小分子催化高效、高选择性实现芳胺邻位氯化的新方法，该反应适用底物广泛，符合绿色发展要求，并且适用于规模制备。该反应中用到的催化剂具有易于制备、易于回收及可以重复利用等优点。