将氟原子或含氟部分(R^F)结合到有机分子中会导致其化学、物理和生物性质发生显著变化，各种氟化分子已被设计和合成为农用化学品、药物和功能材料。在特定化合物中，在不同位置引入含氟部分通常会提供不同的性质。传统上，R^F的位置选择性引入可以通过使用预活化的底物经由官能团转化与R^F源的交叉偶联反应来实现（图1A，左）。或者，一个更直接、原子经济的策略是用R^F源直接官能化C-H键(图1A，右)。在这种情况下，R^F的CH功能化的位置选择性通常由导向基团通过螯合助剂控制。在没有导向基团的情况下，位置选择性可能更具挑战性，这通常取决于特定CH位置的固有反应性。具体而言，烯基SP²C-HR^F功能化的现有方法仅限于较少取代的位置的功能化，通常是由于通过自由基机制涉及相对更稳定的自由基中间体，并且在内部SP² C-H位置的这种功能化是无法实现的（图1B）。因此，仍然非常需要开发一种有效的策略，该策略可以区分多个C-H键，用于将含氟部分位点选择性地引入有机化合物中。

  另一方面，新型R^F试剂的设计和开发是现代氟有机化学的中心研究领域。在这方面，通过过渡金属催化的C-C键活化，偕二氟化环丙烷已经被探索用作氟烯丙基(烯丙基)试剂。 其中过渡金属烯丙基物种是关键的中间体。作者的课题组完成了第一个铑催化的偕二氟化环丙烷反应，该反应可以直接将烯丙基^F部分安装到简单的芳烃中。

  在本文中，作者描述了一种位置发散的烯烃氟烯丙基化反应，该反应可以将烯丙基^F引入不同的烯基C-H位置。中性铑络合物与催化量的吡啶和B(OH)₃作为添加剂，能够高效地在内部C-H位引入烯丙基^F (α位，高达> 50:1选择性)，而阳离子铑催化剂主导了在末端C-H位发生的氟烯丙基化过程(β位，高达> 50:1选择性)(图1C)。

  反应条件的筛选。选择(2，2-二氟环丙基)苯1a和苯乙烯2a作为条件优化的模型底物(表1)。根据作者之前的研究，在类似的条件下，使用1，1′-联萘-2，2′-二苯基膦(BINAP)作为配体，使用[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂作为前催化剂，只能检测到痕量的产物(条目1)。然后在该转化中测试了一系列单齿配体，大多数情况下显示出比BINAP更好的结果(条目27)。其中，Ph₂PCy是该反应中最好的配体，以39%的总产率提供了烯基C-H氟烯丙基化产物，比率为8:1，有利于α-选择性(条目7)。然后使用Ph₂PCy作为配体研究了一系列添加剂。发现使用B(OH)₃或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)作为添加剂可以提高产率和α-选择性，其中B(OH)₃主要促进反应效率，DTBMP显著提高α-选择性(条目8，9)。应该注意的是，使用AgBF₄作为添加剂，可以完全逆转位置选择性，其中β-选择性产物4a几乎专门获得，尽管产率低，这表明反应机理随着阳离子铑络合物的生成而改变(条目10)。使用B(OH)₃和DTBMP组合作为添加剂，氟烯丙基化产物的产率可提高至55%，α选择性为50:1(条目11)。将反应浓度提高至2M(条目12)，并将反应时间延长至48h，可进一步提高反应效率，3a的分离产率为75%，α选择性为50:1(条目13)。另一方面，在银盐作为添加剂的情况下，进一步探索了具有β-选择性的生成氟烯丙基化产物4a的反应。发现在该转化中[Rh(CO)₂Cl]₂是比[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂更有效的预催化剂(条目14)。通过以1∶2的底物比在低浓度下进行反应，产率可以进一步提高到68%(条目15)。

  同时，在该转化中也测试了银盐的效果，其中AgNTf₂ (Tf = CF₃SO₂)和AgOTf与AgBF₄相比表现出相似的反应性和位点选择性，分别以64%和68%的产率提供β-选择性产物4a(条目16，17)。最后，添加MeCN作为添加剂可以在一定程度上提高催化体系的效率，并且以65%的产率分离出C-H氟烯丙基化产物，具有优异的位置选择性(条目18)。

  底物范围。确定了两组优化的反应条件后，作者接着研究了烯基SP² C -H氟烯丙基化的范围。作者首先测试了以苯乙烯(2a)为偶合组分的gem-二氟化环丙烷的范围(方案1A)。模型底物1a和2a的反应以75%的产率提供了具有优异的位置选择性的目标产物3a，并且在6 mmol规模下该转化的30倍放大顺利进行，给出了相当的产率和选择性。然后，在优化的条件下，一系列带有电子或空间偏向取代基的双氟化环丙烷被用于该反应。给电子基团(3b-3f)和吸电子基团(3g-3m)都具有良好的耐受性，以50:1的α-选择性高产率提供相应的产物。邻位取代的或含萘基的偕二氟化环丙烷(3f，3n)给出了与间位或对位取代的相当的结果。然后评价该转化中烯烃的反应性(方案1B)。一系列富电子苯乙烯(33t)和贫电子苯乙烯(3w-3af ),无论这些取代基的位置如何，都表现出优异的位置选择性，产率中等至高。二取代(3u)和三取代苯乙烯(3v)以良好的产率和优异的位置选择性提供相应的α选择性产物。乙烯基萘在该反应中具有良好的耐受性(3ag，3ah)。除苯乙烯衍生物外，脂肪族烯烃也是该反应的有效底物，以中等产率和高α-选择性得到烷基取代的氟代二烯(3ai)。此外，与作为衍生自雌酮的底物的烯烃或偕二氟化环丙烷的反应进行得非常好，以高产率和高位置选择性提供了复杂分子3aj和3ak(方案1C)。

  之后，作者还研究了具有β-选择性的氟代二烯的合成的反应范围(方案2)。首先，发现被不同芳基取代的偕二氟化环丙烷在与苯乙烯2a的氟烯丙基化反应中顺利进行，以良好的产率和优异的位置选择性产生相应的产物(4a-4j) (方案2A)。在偕二氟化环丙烷的芳环上，广泛的官能团如烷基(4b，4c)、甲氧基(4d)、苯基(4e)和卤素(4h，4i)是耐受的。同样，在优化的条件下，成功地在偕二氟化环丙烷2b和苯乙烯2a之间进行了克级反应，并且以良好的产率(1.03 g，68%)获得了产物4b。通过X-射线分析(4e)明确证实了产物的线性结构。一系列富电子的(4k-4m)和贫电子的苯乙烯(4n-4s)能以中等至良好的产率平稳地转化为相应的产物，其β/α选择性之比均大于50:1。注意，带有强吸电子基团的苯乙烯的反应需要更高的温度以获得良好的产率(4q)。除了简单的苯乙烯，2-乙烯基萘和1，1-二苯基乙烯也能很好地提供相应的氟烯丙基化产物(4t，4u)。茚(4v)适用于该反应，并且氟烯丙基化过程在烯烃部分的C2位置显示出位置选择性(方案2B)。脂族烯烃在这些反应条件下显示出一定的反应性，但仅提供了总产率为54%的氟烯丙基化产物混合物(通过气相色谱-质谱(GC-MS)分析超过5种异构体)。同样，雌酮衍生的4w和4x的合成可以通过这种β-选择性氟烯丙基化方法进行 (方案2C)。

  合成应用。为了进一步证明氟烯丙基化方法的合成实用性，对3a和4b进行后官能化(方案3)。

  反应的催化循环如图所示。反应开始于偕二氟环丙烷1a的开环。形成的四元稠环I经过β-F消除，生成氟烯丙基-Rh(III)中间体II。随后，苯乙烯可以通过迁移插入攻击氟烯丙基部分，产生烷基铑中间体III和IV，随后通过β-H消除分别产生氢化铑V和VI。氟烯丙基化产物和HF的释放可以使催化剂再生。

  总之，作者开发了铑催化的简单烯烃中C-H键的位置发散的氟烯丙基化反应。通过C-C键活化过程，偕二氟环丙烷被用作有效的氟烯丙基试剂。该方案的一个显著特征是调节铑催化剂的电子性质可以实现氟代烯丙基部分的位置可控安装，以在烯烃底物的不同C-H位置形成C-R^F键。该反应表现出良好的官能团耐受性，并提供了一种实用且简单的路线，以从容易获得的起始原料中提供一系列有价值的氟代二烯。同时，生物活性分子的后期功能化和放大实验的成功显示了该方法在有机合成和药物化学中的潜在应用。

DOI:10.1021/acscatal.2c00540