今天给大家带来的推送是发表在JACS上的研究进展，题为：Overcoming Selectivity Issues in Reversible Catalysis: A Transfer Hydrocyanation Exhibiting High Kinetic Control。动力学与热力学一直是物理化学中的核心词汇，深入理解动力学与热力学的化学反应内涵，并结合具体的反应机理进行反应设计，往往对化学家的反应理解层面有着较为深入而全面的要求。在本篇研究中，作者基于对反应机理的理解，将以往热力学控制的Ni催化的烯烃氢氰化反应，转变为动力学控制的反应，进而实现了生成非热力学有利的支链烯烃氢氰化产物。本文的通讯作者是苏黎世联邦理工学院的Bill Morandi教授。

氰基在有机化学中是一种重要的官能团，其可以转化为羧基，可以还原，可以进行一系列环加成反应以合成带杂原子的环系结构骨架，或者是合成氨基酸的一系列衍生物等等。从比较经典的合成角度，利用氰基负离子的亲核性，氰基的引入一般使用剧毒的KCN。或者利用过渡金属催化剂对HCN的氧化加成，进而对不饱和双键或者三键进行氢氰化反应。考虑到使用的HCN剧毒且操作不简便，因此，结合过渡金属化学的反应性并找寻合适的HCN替代物是解决方案之一。因此，丙酮氰醇，以及乙腈，苯基氰酸盐，硝基甲烷等等一系列新的化合物相继被开发成为氰基替代物。

从反应机理角度，过渡金属催化的烷基取代的烯烃氢氰化反应，其反应机理一般认为，首先是过渡金属对HCN的氧化加成，随后Ni-H键对双键的插入生成C-Ni键，最后发生还原消除释放催化剂完成催化循环。在上述方法中，一般会在反应体系中加入相应的Lewis酸，例如AlCl₃，ZnCl₂等。Lewis的作用一般认为是与氰基上N的孤对电子络合，使得Ni的3d电子填充到了C–CN σ* + π*反键轨道上，进而削弱了C-C键，加速Ni的氧化加成与还原消除。由于Lewis酸的加速作用，使得HCN与烯烃的加成区域选择性受到热力学控制（图 1）。因此，得到的一般是支链型和线型氢氰化物的混合物，且线型产物为主。

图 1 Ni催化的烯烃氰氢化反应的动力学与热力学控制

结合前人研究，作者发现，若使用苯乙烯类底物，在不需要Lewis酸的条件下，体系可以发生氰化氢的转移反应，即其中一种氢氰化物作为CN的给体，另一种烯烃作为授体，反应体系成为一个化学平衡（图 2）。反应机理不再赘述。但令人惊讶的是，所有的烯烃氢氰化产物，都是支链型产物，没有线型产物。结合上述反应机理中还原消除是决速步这一认识，没有线型产物就意味着，支链型产物是动力学控制的产物。同时，在没有Lewis酸的加速条件下便可以发生氧化加成，结合微观可逆性原理，该实验说明苯基对氧化加成以及还原消除起到了加速的作用，加速的机理，一般认为是苯基苄位与过渡金属形成了η3的络合物，弥补了过渡金属中心缺电子的情况，因此起到了加速作用。也就是说，苯基在动力学上起到了区域选择性的调控作用。

图 2 氢氰酸在苯乙烯类底物中的转移平衡

基于苯基加速调控区域选择性这一独特现象，作者希望开发出一种新的氢氰化试剂以实现专一性的支链型氢氰化物生成。由于在两个不同苯乙烯底物中，氢氰酸会发生转移，这就说明，反应物与产物的热力学是比较接近的。从热力学的角度，如果将产物一方的热力学进行调控，使得产物在Gibbs自由能面上放热更多，那么产物便无法逆回去形成化学平衡。因此，氢氰化试剂的设计便是热力学控制的核心。作者经过研究发现，带有二级取代基的丙二腈类衍生物可以实现这一反应设计（图 4）。笔者认为，丙二腈类型试剂的设计有两个重点，第一，从热力学角度，反应前后，丙二腈衍生物变成了丙烯腈类产物，其生成的α,β-不饱和腈类物种通过双键共轭提供了热力学驱动，交叉实验也证明丙二腈类衍生物作为氰基供体，其反应是不可逆的，且作者以4a为例，理论计算给出的Gibbs自由能放热为14.2 kcal/mol（图 3）。第二，丙二腈单元中，借助前述的苯基加速氧化加成的说明，另一个氰基可以起到类似苯基的作用，即三键参与到了Ni对C-C键的氧化加成中，以η3络合的形式弥补了Ni的缺电子情况，使得丙二腈类衍生物在动力学上能以较快的速度生成氰基络合的Ni活性物种，以作为氰基的给体。

图 3 DFT的热力学计算

因此，作者开始筛选一系列不同的丙二腈类衍生物（图 4）。经过大量筛选，作者发现4a试剂可以得到最好的反应结果。以苯乙烯底物2a为模型反应，产率可以高达90%，支链型与线型产物比例大于95:5。对于苯乙烯类反应，作者进行了一系列底物扩展，这里笔者不在赘述。读者可自行阅读（图 5）。

图 4 丙二腈类试剂的筛选与不可逆性证明实验

图 5 苯乙烯类底物扩展

除了苯乙烯类底物，作者还将该方法学扩展到其他类型的底物（图 6）。前述已经提到，苯基可以起到区域选择性的调控作用，但是从络合物的角度，可以认为，苯基中的C=C双键起到了导向基的作用。因此，作者将底物范围扩展到了吡啶类衍生物，烯丙基醇，以及烯基硅醚类底物，其产率都比较高。唯一的区别是：受到导向基的影响，主要产物从以往的支链型变成了线型。其底物普适性笔者同样不再赘述，读者可自行阅读。

图 6 导向基类底物扩展

最后，作者进行了初步的机理探究。苄位氘代实验表明，产物中的H-D服从统计分布，这也就说明，产物与Ni催化剂发生了快速的可逆H-CN消除-加成反应（图 7）。因此作者结合这一实验，提出了比较完整的反应机理假设。首先，丙二腈类试剂与Ni催化剂，生成CN-Ni活性物种，随后，对C=C双键进行加成。由于线型加成产物的还原消除太慢，支链型加成中间体可以快速发生还原消除，因此，支链型产物成为了主要产物。

图 7 初步机理实验

综上所述，在本篇研究中，作者开发了一种新的丙二腈类氰化氢给体试剂，利用Ni催化剂，实现了苯乙烯类以及含有导向基类的双键氢氰化反应。反应的区域选择性较高，给过渡金属催化的氰氢化反应提供了新的思路。

作者：TZY 审校：WS

Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c03184

DOI: 10.1021/jacs.0c03184