定向进化血红素蛋白实现吲哚化学选择性的酰胺化

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我们从中学生物就了解到酶催化的特点:高效性,专一性和温和性。酶可以降低反应活化能从而增加反应速率,而由于酶本身3D结构,可以说是有着很好的反应结合位点,从而实现专一性的和某一底物反应。作为蛋白质的酶又怕高温高压和强酸碱条件。正是由于这些优点,酶正逐渐被有机化学家用于解决传统有机合成化学难以解决的问题中。

2018年,Frances H. Arnold教授因其在酶的定向进化方面突出的贡献而被授予诺贝尔化学家。Arnold教授在酶催化碳宾和氮宾的反应方面做出了很多成果【综述Curr. Opin. Biotechnol. 2017, 47, 102】。近期,该课题组利用细胞色素P450的变体通过氮宾转移策略实现1-甲基吲哚的C2选择性酰胺化。相关成果发表在ACS Catal. 2019, 9, 8271。

在反应初期,未进行酶的定向进化之前,得到两个非目标产物磺酰胺和三氮唑。作者推测三氮唑形成于P450血红素区域,磺酰胺来源于还原酶对磺酰叠氮的还原。因此作者就面临三个化学选择性的问题。为此,作者就对P450血红素进行全面的进化抑制环加成和还原以实现高的吲哚2号位胺化。


通过对血红素蛋白的各种(看)定(不)向(懂)进化,最终实现高化学选择性和TTN的酰胺化反应。


然而在提到那两个副产物的时候,就不得不介绍下另一篇文章了。在2014年,浙大化学系王彦广-吕萍课题组曾报道过从同样的底物出发得到三氮唑主产物,酰胺和2-亚胺吲哚啉是副产物的文章【Org. Lett. 2014, 16, 5096】。

条件筛选表明氮气条件不利于重氮的产生。


对比这两个工作,不难发现正是由于酶的定向进化可以高选择性实现2-号位的酰胺化。Arnold的工作拓宽了血红素蛋白氮宾转移到杂环化合物的应用范围,突出了P450骨架在解决非天然酶催化化学选择性问题方面的实用性。



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