N−N键广泛存在于天然产物、药物及有机功能材料中。经典的N−N键构建方法主要包括苯胺与亚硝酸钠、Brønsted酸的重氮化反应，以及使用N−氯化试剂或者N−亲电试剂的反应。另外，O2氧化的N−N偶联反应也为N−N键的构建提供了一种更加绿色的合成途径。其中，咔唑参与的分子间N−N偶联反应已经被报道，但这类反应往往需要化学计量的氧化剂，例如KMnO4、Ag2O或重铬酸盐。2014年，Phil S. Baran利用电化学氧化咔唑的自偶联反应实现了天然产物Dixiamycin B的合成（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5571）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校Shannon S. Stahl教授及其合作者首次报道了一种有氧条件下Cu催化的咔唑和二芳基胺的二聚化及交叉偶联反应。机理研究表明四芳基肼的生成在动力学上是有利的，但由于该反应具有可逆性，N−N键的断裂最终导致反应趋向于生成热力学稳定的交叉偶联产物（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 9074. DOI: 10.1021/jacs.8b05245）。

首先，作者以3,6−二(叔丁基)咔唑1a作为模型底物对N−N键的偶联反应条件进行了筛选（Table 1）。结果显示，铜(II)盐不能催化反应的进行（entry 1，2）。以20 mol%的CuBr·DMS为催化剂，40 mol%的DMAP为配体可使反应顺利进行，并以72％的产率得到双咔唑2a（entry 10）。进一步降低CuBr·DMS的用量至10 mol%，DMAP至20 mol%，目标产物的产率可以提高到78%（entry 13）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对咔唑和二芳基胺的二聚化反应进行了底物适用性研究（Table 2）。苯环上含有给电子或吸电子基的咔唑和二芳基胺均可以发生二聚化反应。总体而言，二芳基胺的二聚化产率高于咔唑，而且反应可以在室温条件下进行。二芳基胺1k可以在克级规模下实现自身偶联反应。另外，不对称的二芳基胺1q也可以发生二聚，但是反应温度需要提高到60 ℃。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

由于N−N交叉偶联反应目前研究的比较少，而且已报道的方法通常要求其中一个底物大大过量。因此，作者进一步尝试了咔唑1a和二芳基胺1p的交叉偶联反应。当两者的用量为1:1的时候可以72%的产率获得偶联产物3a，并各有10%的二聚产物生成；而当1a略微过量时（1a:1p=1.5:1），产率可以提高到86%。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者进一步探索了N−N交叉偶联反应的底物范围（Table 3）。苯环上含有大位阻叔丁基或卤素的咔唑可以与对称或不对称的二芳基胺发生交叉偶联，以中等至良好的产率获得交叉偶联产物，而且该反应同样可以放大至克级规模（3b）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了阐明交叉偶联产物的来源，作者通过¹H NMR对反应过程进行了分析。从Figure 2可以看到，二芳基胺1p在反应开始迅速消耗，生成四芳基肼2p，其浓度先迅速增加，然后随着交叉偶联产物3a的形成而逐渐降低。该现象表明，在反应条件下2p中N−N键的形成是可逆的，由于2p的N−N键非常弱，其均裂可产生能够与咔唑发生交叉偶联反应的氨基自由基。热力学稳定的交叉偶联产物3a的不可逆形成消耗了2p。另外，对照实验表明，2p中的N−N键裂解不是由铜促进的。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：美国威斯康星大学麦迪逊分校Shannon S. Stahl教授首次开发了有氧条件下铜催化咔唑、二芳基胺的二聚化及交叉偶联反应。咔唑和二芳基胺交叉偶联反应的选择性来自于四芳基肼中间体中N-N键的可逆裂解，反应最终产生热力学稳定的咔唑-二芳基胺产物。