Thapsigargin的全合成

莱伊

SP Andrews，M。Ball，F。Wierschem，E。Cleator，S。Oliver，K.Högenauer，O。Simic，A。Antonello，U.Hünger，MD Smith，SV Ley，Chem。欧元。J. 2007，13，5688-5712。

DOI： 10.1002 / chem.200700302

SV Ley，A。Antonello，EP Balskus，DT Booth，SB Christensen，E。Cleator，H。Gold，K.Högenauer，U.Hünger，RM Myers，SF Oliver，O。Simic，MD Smith，H。Sohoel，AJA Woolford，Proc。国家科。科学院。科学。 2004年， 101，12073-12078。

DOI： 10.1073 / pnas.0403300101

很多人将 在2004年看到这篇PNAS文章; 然而，这是真正的交易 - 关于五个Thapsigargins全合成的完整论文。详细讨论了生物活性，解释了希波克拉底注意到该家族在医学制剂中的首次使用; 早在公元前400年！其活性来自分子Ca ²⁺泵的亚纳摩尔抑制，并且已经与His-Ser-Ser-Lys-Leu-Gln肽结合使用，导致对前列腺肿瘤的特异性细胞毒性。更多信息可以在论文中找到......

所以，对于逆向合成; 断开酰基是一个相当微不足道的举动，但选择性酰化的实际方面可能有点令人生畏。从那里我们得到化合物的5,7,5核心，并对碳环骨架上的羟基进行广泛的操作。七元环由RCM步骤构建 ，提供用于二羟基化的烯烃手柄。最后，他们非常整洁地从环状收缩物中制造出环戊烷，从精心制备的环己酮开始。

因此，我们从一些老式的重排化学开始，在环己酮上做一个相当美味的Favorskii重排（由香芹酮环氧化制成，然后用氯化物打开）。这也产生了第四个立体中心，很快就产生了相当复杂的环戊烷。

然后，他们对烯烃进行Upjohn氧化，并用高碘酸盐裂解，得到酮，用Felkin-Ahn对照物烷基化，得到相应的醇，使用异丙醇钛（IV），然后加入烯丙基溴化镁。下侧链的制备给它们一种烯醇醚，其 与Grubbs II催化剂反应得到七元环，该烯醇醚仍然完整。然后二羟基化条件将其氧化成α-羟基酮; 不是我以前见过的方法，但很合乎逻辑。

为了省略一些工作，他们使用 HWE反应来固定α，β-不饱和内酯单元，该单元被打开并二羟基化。这相当快速地连续产生四醇部分，其使用Ley自己的方法选择性氧化，导致重新分类。顶级的东西！

为了立体选择性地引入另一个羟基中心，它们取后一内酯的衍生物，其中环戊烷已被氧化成环戊酮，并形成TMS烯醇醚。底物控制环氧化然后释放TMS基团并留下所需的α-羟基环戊烷。

最后，用硼氢化钠还原该环戊烷 会对目标产生错误的攻击。然而，简单地转向锌类似物可以很好地提供所需的立体化学选择性。然后，它们能够选择性地脱保护，以便将化合物酰化到天然产物中，利用正交保护和一些受阻羟基。特别令人印象深刻的是最终的酯化反应，它通过一种仲羟基优先酯化而得到Thapsigargin A，产率为92％。

一个令人印象深刻的复杂多氧化天然产物的例子和精细读数（他们还注意到合成中的平均产率为每步88.6％！）。