基于单氟烯烃的二肽等排体的外消旋和对映选择性合成的最新进展

单氟烯烃是氟化基序，可用于取代酰胺键。为了掺入肽中，通常需要首先合成其中酰胺键已被单氟烯烃取代的二肽。在这方面，本综述将介绍自2007年以来描述的基于单氟烯烃的二肽等排物的外消旋和对映选择性合成。还将介绍这些化合物的一些应用。

关键词： 二肽等排物; 基于单氟烯烃的酰胺键; monofluoroalkenes; 肽; 合成

如今，制药行业对新类别药物的开发感兴趣。虽然小分子是过去几十年的主要目标[1]，但现在已广泛研究了更大的生物分子，如多肽[2,3]。这些生物聚合物的兴趣部分源于它们对靶标的高效力和选择性，这导致毒性和/或副作用的降低。然而，肽具有较差的代谢稳定性[2]。

增强肽稳定性的解决方案是改变它们的结构，特别是酰胺键连接。不同的部分可用作酰胺键等排物，一些如图1所示 [4-6]。

在那些酰胺键等排物中，单氟烯烃是特别令人感兴趣的，因为它具有许多相关特征（图2a）。酰胺中的共振在羰基的碳和氮之间产生双键特征，这是围绕该键的缓慢旋转的原因。此外，负电荷位于氧原子上，酰胺键的偶极矩为3.6 D [7]。酰胺键也可以进行氢键，氧原子作为氢键受体，N-H作为氢键供体。该特征对于二级结构的形成和折叠成三级和四级结构是重要的。为了获得良好的酰胺键异构体，应该再现这些不同的方面，这主要是单氟烯烃部分的情况[8]。单氟烯烃是一种刚性分子，因为它具有双键。此外，氟原子带有部分负电荷，偶极矩为1.4 D.最后，单氟烯烃具有通过氟原子接受氢键的能力[9]。几何上，单氟烯烃与酰胺键非常相似。酰胺的C = O键为1.228Å，而C-F键为1.376Å，C-N键为1.368Å，而C = C键为1.333Å[5,10-12]。此外，酰胺结构在自然界中被发现为s- 反式或顺式异构体，它们可以处于平衡状态（图2b）[13]。然而，大多数时候，它被发现作为s- 反式异构体，以最小化空间相互作用并有利于线性和较少受阻的形状[14]。在脯氨酸的情况下发现了一个值得注意的例外，其中s- 顺式异构体是有利的[15]。对于单氟烯烃部分，可以选择性地模拟一种或另一种异构体，因为它们之间不存在平衡。因此，（Z） - 单氟烯烃是s- 反式酰胺键的类似物，而（E） - 单氟烯烃模拟了s- 顺式形式。