BioMOFs基于通常被认为是安全（GRAS），生物活性或内源性接头用于API的包封

构建BioMOF的另一种方法包括使用通常被认为是安全的（GRAS），生物活性或内源接头来形成3D框架，然后在BioMOF中封装API。在这些情况下，3D框架可以通过机械化学合成，但药物的包封通常通过浸泡方法进行。然而，通过机械化学获得的大量这些框架可能用作药物递送系统尚未完全测试药物的装载。

Pichon等。提出了第一个使用醋酸铜和异烟酸通过机械化学合成的BioMOF [46]。这种类型的化合物可用于气体分离应用，但尚未进行生物学应用测试。先前报道的用于合成该化合物的溶剂热方法需要高温（150℃），48小时反应和使用溶剂。通过机械化学，在室温下在10分钟内以高产率获得相同的化合物并且不使用溶剂。因此，这项工作揭示了一种快速，方便，低成本和有效的制备方法，用于合成稳健和稳定的3D BioMOFs，并迅速启发其他团体遵循这种方法。

Wenbing Yuan等人的工作证明了这一点，其中一种非常重要的3D BioMOF，即HKUST-1，是通过将乙酸铜与1,3,5-苯三甲酸一起研磨而合成的（BTC，图3）在没有溶剂的球磨机中保持15分钟。与溶液和其他技术相比，这一程序使HKUST-1具有一些改进的性能，包括更高的微孔率和表面积[131]。

不饱和开放金属位点的存在使该化合物变成潜在的吸附/解吸材料。使用一氧化氮（NO）（一种具有药用的气体）的重量测试表明，尽管显示出合理的吸收这种气体的能力，但是与其他MOF相比，HKUST-1显示出非常低的解吸率[56,84,133,134]。此外，据报道，HKUST-1是实现生物活性铜离子控制释放的一种手段，它已被证明是一种有效的抗真菌剂，可以抵抗代表性的酵母和霉菌[135]。

Friščić等。还报道了通过将氧化锌和富马酸一起研磨，使用LAG合成配位聚合物和BioMOF。在这项工作中，他们最初获得了四种不同的配位聚合物，这取决于研磨液的选择：无水富马酸锌（1）用乙醇或甲醇研磨时; 当使用水和乙醇的混合物时，二水合物（1 ·2H 2 O）; 一水合物（1 ·4H 2 O）和五水合物（1 ·5H 2 O）与水三个或四个当量磨削时，分别为（图4）[136137] 。

该方法进一步应用于具有引入的辅助配体的多孔材料的机械化学合成。这些将允许与锌协调以产生柱撑MOF，其可用于将API作为客体结合。实际上，他们通过在空间填充物的存在下将锌，富马酸和4,4'-联吡啶（bipy）或反式 -1,2-二（4-吡啶基）乙烯（bpe）作为配体一起研磨合成了两种BioMOFs。液体剂（N，N-二甲基甲酰胺，DMF）。当使用环境友好的溶剂（如甲醇，乙醇或2-丙醇）时，这种合成也会进行，使得这些BioMOFs可用于生物和药物应用（图5）[136,138]。然而，到目前为止尚未报道支持这一目标的研究。

2015年，Prochowicz等人。报道了一种名为“SMART”的新机械化学方法（基于二级基本单元的前体转化机械化学方法），其中探索了预组装的二级建筑单元。该方法通过机械化学从Zn 4 O和1,4-苯二甲酸开始成功合成MOF-5 ，无需大体积溶剂，外部碱或酸和高温，这些都是常规合成程序所需要的[139] ]。

尽管MOF-5尚未针对药物的掺入进行测试，但使用相同的接头，Xu等人。在2016年公布了涉及加热的MIL-101（Cr）的机械化学合成，其成功地测试了布洛芬的掺入。在这种情况下，机械化学再次证明是比传统的水热合成更快的过程，传统的水热合成用于获得涉及溶剂和通常还有氢氟酸的这种化合物[140]。用于构建MIL-101的接头是1,4-苯二甲酸。已经报道了MIL-101的不同应用，我们从中强调了布洛芬的交付。MIL-101具有非常高的布洛芬容量，因此只需极少量的MIL-101就可以用于高剂量的布洛芬[141]。

Beldon等人扩展了机械化学合成。合成一个非常不同的金属有机材料家族，沸石咪唑酯骨架（ZIFs）[8]。ZIF利用金属离子和咪唑酯连接剂的组合来构建3D框架，同时具有MOF和沸石的特性，使其非常适合生物医学应用[90,91]。在他们的工作中，Beldon等人。使用咪唑（HIm），2-甲基咪唑（HMeIm）和2-乙基咪唑（HEtIm）作为配体，研究了新ZIF的合成。最初，他们使用具有ZnO的LAG和先前的咪唑配体在DMF存在下作为空间填充液体。然而，该方法仅部分成功：使用HIm，60分钟后获得ZIF-4的定量形成，而使用HMeIm仅实现ZIF-8的部分形成，并且用HEtIm完全没有观察到反应[8]。正如ILAG已经证明可以加速和指导大孔柱撑MOF的形成[9]，它适用于这些系统。通过该方法使用硝酸铵，甲磺酸盐或硫酸盐定量地获得具有确定拓扑的各种ZIF。可以通过选择用于研磨的溶剂或选择盐添加剂来实现拓扑控制。最令人印象深刻的结果是ZIF-8的持续形成（图6），因为它在所有反应中获得，显示出该框架的显着稳定性并使其成为生物医学应用的有希望的候选者[8]。实际上，ZIF-8主要用于包封API，如多柔比星，一种抗癌药物[96,142]，甚至可作为一种有效的pH敏感药物传递系统[92,95,143,144]。通常，将小分子包封到MOF中涉及两个步骤：i）框架的合成和ii）在温和条件下通过浸泡和扩散方法包封小分子[96]。然而，据报道有一些一锅合成将小分子包封到ZIF-8中。Liédana等。他们公开了将咖啡因原位包封在ZIF-8中[98]和庄等人。提出了一种合成纳米ZIF-8球的方法，在合成过程中将小分子包裹在骨架中[95]。此外，郑等人。提出快速，单步合成ZIF-8，直接掺入小分子，包括多柔比星[142]。控制药物释放是由于ZIF-8的小孔径，可防止过早释放及其pH敏感性。在pH 5-6时，发生框架的解离，随后的药物释放对于靶向癌细胞是理想的[95]。