一锅多步机械化学合成氟化吡唑啉酮

无溶剂机械化学合成代表了一种与基于溶剂的工艺相比具有改进的可持续性指标的技术。在这里，我们描述了通过多步机械化学将一个无溶剂反应直接进入另一个无溶剂反应的有条理的过程，有效地放大了溶剂的节省。该方法必须考虑材料的固体形式和所用任何助剂的相容性。这最终形成了一个两步，一罐协议，用于杂环形成和随后的氟化，已成功应用于一系列底物，产生12种二氟化吡唑啉酮，产量中等至优异。

关键词： 氟化; 杂环; 机械力; 多重步骤; 固态合成

机械化学方法正在成为传统的溶剂型化学合成反应的替代方法。在机械化学条件下，在纯试剂之间进行反应，不需要溶剂。以这种方式处理化学反应是合乎需要的，因为反应因此比类似的基于溶液的方法更少浪费和更环保，特别是如果后处理和纯化过程也可以无溶剂或溶剂最小化[1,2]。因此，现在报道了大量的机械化学合成转化[3-6]。然而，对于合成社区，也许最有趣的机械化学反应的例子不是那些仅仅是无溶剂的，而是那些产生不同反应性或选择性的反应，以及反应时间明显短于在溶液中进行反应的那些。实际上，有几个例子表明在机械化学条件下反应明显更快[7,8]。

作为最新的综合工具，进一步开发机械化学需要克服的几个挑战之一是更好地了解运行多步骤程序的能力。一锅多步法特别有效，因为每个步骤使用相同的反应容器，在每个阶段简单地将额外的试剂加入反应混合物中，不分离中间产物或除去副产物[9]。一锅法要求每个步骤的条件与后续步骤兼容。尝试多步反应时遇到的典型问题包括溶剂相容性，或者可能抑制未来步骤的副产物问题，例如，通过提供替代反应途径，中毒催化剂或改变pH值不利[9]。关于机械化学，这种处理通过背靠背无溶剂反应来扩大可持续性指标。多步机械化学方法已成功应用于合成O-糖苷[10]，生物活性乙内酰脲[11]，扩展的iptycenes [12]和有机金属[13]由于溶解度有限，使用基于溶液的合成可能发生问题。虽然机械化学一锅法提供了克服识别与几个连续步骤相容的溶剂的问题的固有能力，但我们设想了之前未描述的关于化学形式的相容性的替代障碍。试剂或化学形式的状态对于在机械化学条件下进行的反应是重要的，其中液体和固体表现不同。例如，当使用液体组分时，添加有助于在整个混合物中传递能量和质量（充分混合）的固体助剂可能是至关重要的。在许多情况下，省去这种辅助材料会导致口香糖或糊状物不能很好地混合并导致低的反应转化率。显然，这种材料的存在可能对任何多步骤过程产生连锁反应。液体辅助研磨（LAG）是另一种可以提高反应结果的现象，并且应该考虑用于多步骤格式[14-16]。

最近我们在机械化学领域开始了我们的研究项目，我们对两步，一次研磨罐无溶剂工艺中不同化学形式和添加剂的相容性特别感兴趣。为了研究这一点，我们设计了一个两步反应，这与我们最近关于1,3-二羰基化合物氟化的液体辅助研磨效应有关，其中二羰基在第一反应中最初形成吡唑啉酮，然后进行二氟化反应。第二步（方案1）[17]。

值得注意的是，该方法可能需要在第一步中使用研磨助剂，其中两个液相反应并且将被酸催化以提供固体吡唑啉酮材料。然后在固 - 固反应物之间进行二氟化反应，该反应在第二步中在碱存在下可以更好地发挥作用。在本报告中，我们提出了一种系统方法来寻找最佳条件，这两种方法最兼容。值得注意的是，考虑到在向分子中引入氟可以获得所需的性质，氟化吡唑啉酮有可能成为有用的药物或农业化学产品[18-25]。然而，关于氟化吡唑的合成的报道有限，但氟化吡唑啉酮的研究仍然很少[26-30]。