mycolactones的化学和生物学

麦克内酯是一组由人病原体溃疡分枝杆菌分泌的大环内酯类，其具有细胞毒性，免疫抑制和镇痛特性。作为溃疡分枝杆菌的毒力因子，mycolactones是被忽视的疾病布鲁里溃疡的发病机制的核心，布鲁里溃疡是一种以坏死的皮肤溃疡为特征的慢性和使人衰弱的疾病。由于其复杂的结构和迷人的生物学，mycolactones激发了各种全合成努力和结构 - 活性关系研究。虽然本次审查旨在涵盖该领域的所有综合工作，但特别强调对概念上不同的方法进行比较，并对最近的贡献进行讨论。此外，还提供了分子目标和结构 - 活性关系的详细讨论。

关键词： 布鲁里溃疡; 行动方式; mycolactones; 结构 - 活动关系; 目标阐明; 全合成

I. Mycolactones和Buruli溃疡

布鲁里溃疡是一种慢性和使人衰弱的疾病，其特征在于皮肤溃疡和坏死性皮肤病变。溃疡通常发生在四肢，如果不治疗，可延伸至皮肤表面的15％。该病由病原体溃疡分枝杆菌引起，是结核病和麻风病后第三种最常见的分枝杆菌感染[1-3]。

布鲁里溃疡通常以结节，丘疹，瘟疫或弥漫性水肿形式出现无痛性皮下肿胀[4]。由于其外观不明显，早期疾病阶段可能与昆虫叮咬，bo子，脂肪瘤或多种皮下感染相混淆[3]。溃疡阶段的特征在于大量坏死组织破坏。病变主要位于上肢和下肢（分别为35％和55％），而仅有10％发生在身体的其他部位[3]。通常，在所有，早期，溃疡前和溃疡性疾病阶段都观察到大量细胞外分枝杆菌，而没有伴随肉芽肿形成[5]。溃疡随着时间的推移而扩大，并且可以扩散到整个四肢。然而，溃疡通常不伴有疼痛和发烧，尽管这些症状可能以严重的形式存在。在所有病例的5-10％中，溃疡分枝杆菌也侵入骨骼并导致骨髓炎，导致严重残疾和严重畸形[4,6]。尽管布鲁里溃疡本身很少危及生命，但未经治疗的疾病通常会导致严重的功能性和美学尖叫[7]并增加危险继发感染的风险[8]。

根据世界卫生组织的分类，布鲁里溃疡是目前18种被忽视的热带病（NTDs）之一，主要影响15岁以下的儿童。据报道，至少有33个国家的溃疡性溃疡感染，通常发生在热带和亚热带地区，并且代表着巨大的社会和经济负担[9]。尽管据报道，撒哈拉以南非洲地区（特别是来自象牙海岸，贝宁，加纳和刚果民主共和国）的绝大多数布鲁里溃疡病例，该病原体在南美洲，西太平洋地区也是流行的（包括澳大利亚）和亚洲（例如中国和日本）。在贝宁南部邹族等某些高度流行地区，布鲁里溃疡的患病率甚至超过肺结核或麻风病[10]。自2010年以来，全球报告的布鲁里溃疡感染数量已从近5000例年度病例下降至2015年的约2000例[11,12]，但这种下降的原因尚不清楚[3]。但是，必须谨慎对待这些数字，并且必须假设许多病例仍未报告，因为只有15个国家定期向世界卫生组织报告数据[3]。此外，由于大多数受影响国家的医疗保健标准较差，感染可能常常未被发现[12]。

19世纪60年代早期詹姆斯·奥古斯特·格兰特上尉在他与约翰·汉宁·斯皮克寻求白尼罗河源头之旅的记录中报道了第一例疑似溃疡性溃疡感染病例。在他的书“走遍非洲”或“我的尼罗河杂志” [13]的家庭场景中，给出了他的病情的详细描述，反映了在中非和西非发生的布鲁里溃疡水肿形式的症状[14]。布鲁里溃疡的第一个临床描述于1897年由坎帕拉（乌干达）的医学传教士拉斯金·艾伯特·库克爵士提供[15]。50多年后，MacCallumn和来自Bairnsdale医院（澳大利亚维多利亚州）的同事的一篇开创性报告描述了来自农村河流地区的6名患有溃疡性感染未知的患者[16]。在患者的病变中发现了“迄今为止未记录并且对人具有致病性的分枝杆菌”。活组织检查和显微镜分析显示所有患者的组织病理学模式与结核病明显不同。然而，胚芽给出了所有分枝杆菌常见的典型抗酸染色。正如Fenner等人报道的那样，MacCallum后来提出了名为Mycobacterium ulcerans 的名称[17]。最初尝试培养细菌失败，直到认识到与结核分枝杆菌相反可以在37°C生长，溃疡分枝杆菌需要高于25°C的温度，但低于37°C（理想情况下为32-33°C）才能生长[16]。这可能是人类溃疡分枝杆菌感染主要限于皮肤组织的原因之一。此外，低氧浓度后来被证明有利于培养这种非常缓慢的生长的分枝杆菌[18]。在他们的初步定性几年后，在今天的刚果民主共和国[19]和乌干达[20-22]也观察到溃疡分枝杆菌感染。。布鲁里溃疡的名称与乌干达Mengo区（今Nakasongola区）布鲁里县的病例报告有关[20]。尽管Bairnsdale溃疡在历史上更为正确，但WHO批准了Buruli溃疡这一名称。

尽管布鲁里溃疡与沿河地区和湿地的长的已知关联[22,23] ，的自然宿主溃疡分枝杆菌是仍然难以捉摸并且由于传输的其晦涩路线[12] ，布鲁里溃疡有时被称为“神秘的疾病“ [24]。虽然溃疡分枝杆菌被认为是一种环境病原体[25]，但有假设的证据表明它也可以被生物体如水生昆虫[26]，蚊子[27]，鱼类和两栖动物[28]传播和传播。

感染后，溃疡分枝杆菌通常集中在一个小的焦点上，周围是较大的坏死区域，其中含有很少的细菌。基于这一观察结果，Connor和Lunn在1966年已经推测溃疡分枝杆菌可能会排出一种可扩散的毒素[21]。1974年，康纳及其同事的两份报告通过证明从不同的溃疡分枝杆菌菌株注射到小鼠足垫和豚鼠皮肤中的培养物滤液引起与接种生物体相似的效果证实了这一假设[29,30]。。这些研究还表明该毒素具有约100,000Da的分子量并且具有中等热稳定性。四年后，1978年，Krieg及其同事基于研究溃疡分枝杆菌提取物对不同化学物质和酶的稳定性的研究，提出毒素是一种磷脂蛋白 - 多糖复合物[31]。然而，毒素的真正性质一直难以捉摸，直到1998年，Small和同事发现从丙酮可溶性溃疡分枝杆菌脂质提取物中分离出的聚酮化合物是关键的毒力因子[32,33]。。毒素的初始表征依赖于通过薄层色谱（TLC）分离提取物组分和各个条带的生物学表征，该过程揭示了具有最高细胞病变活性的淡黄色UV活性组分。通过反相HPLC进一步纯化该物质，随后通过高分辨率质谱和二维核磁共振光谱表征，揭示了被两个聚酮化合物衍生的侧链取代的12-元大环内酯（图1））。基于其分枝杆菌来源及其化学结构，该化合物被命名为mycolactone。值得注意的是，mycolactone代表从分枝杆菌物种中分离出的第一个聚酮化合物大环内酯类，并且也是聚酮化合物作为人类病原体的毒力因子的第一个例子[34]。