β-环糊精与三环药物的包合物：X射线衍射，NMR和分子动力学研究

三环稠环环苯扎林（1）和阿米替林（2）在固态和水溶液中与β-环糊精（β-CD）形成1：1包合物。旋转框架NOE实验（ROESY）显示1 /β-CD和2 /β-CD复合物具有相同的夹杂物几何形状，芳环系统从环糊精的大边缘进入空腔并且烷基铵链突出于腔体和面向次级OH边缘。这些特征与溶液中的分子动力学（MD）模拟和1 /β-CD和2的单晶X射线衍射的固态相匹配/β-CD复合物。后一种复合物在固态的单一构象中被发现，而在明确的水中的MD模拟再现了在实验上观察到的游离分子的构象转变。

关键词： 阿米替林; β-环糊精; 晶体结构; 环苯扎林; 分子动力学模拟; NOE

本文报道了一种多学科方法[1,2]基于单晶X射线衍射，溶液核磁共振光谱和分子动力学（MD）模拟与显性水研究两个三环芳香分子的包合物 - 环苯扎林（1）和阿米替林（2，图1） - 用β-环糊精（β-CD）。以前的工作已经考虑了2与β-CD [3-8]的相互作用的某些方面，但没有对溶液和固态中的复杂几何进行完全表征，而对该复合物的唯一模拟研究非常范围和采用的方法都有限[6]。此外，就我们所知，还没有对严格相关化合物1的包合物进行过研究。化合物1和2不是平面的，并且环外双键防止侧链相对于环系统自由旋转。因此，1和2显示出固有的手性[9]，因为缺乏对称元素。该工作的主要目的是比较固态和D 2中获得的结构特征分别通过X射线衍射和NMR光谱分析。通过具有显式水的复合物的MD运行来模拟所检查的系统的动态行为。然后将如此获得的合适的结构描述符作为时间平均值与实验发现的那些进行比较。

正如所料，两种结构之间最显着的差异涉及C9-C10键。1和2的C9-C10键距分别为1.312（14）和1.420（8），而对于1和2，该键周围的扭转角分别为0.6（19）°和51.3（10）°。，括号中的数字给出了标准误差。

在包含客体分子时，β-CD大环看起来略微变形。在晶体中，由1和2与β-CD 形成的络合物的排列是相似的，头对头堆叠以沿结晶b轴形成反平行柱。在每个柱内，分子通过涉及大环和客体分子的氢键连接，而大环化合物之间的相互作用连接相邻的柱。涉及水分子的大的H键网络有助于晶体稳定性。

在两种情况下，晶体结构都是非中心对称的，表明晶体含有1和2的单一对映体。包含的整体拓扑匹配在解决方案和分子模拟中找到。在这两种情况下，复杂的结构都没有显示任何疾病：这一发现在很大程度上可以预测1的刚性三环部分，但在2中是显着的。实际上，关于分离的阿米替林的文献数据指出2的稠合环系统显示构象转变[10]，尤其是涉及C9-C10单键扭转的那些。C9-C10片段缺乏症状表明络合作用限制2 在固态的单一构象中。

MD模拟导致β-CD的1：1包合复合物与分子1和2在真空和显式水中形成。在这两种情况下，复杂的形成相对较快，并且使我们能够找到最终从试验开始安排中获得的最稳定的几何形状[17]在材料和方法部分中提到。最稳定的络合物在β-CD中包含芳环，其中七元环，侧链和另一个芳环突出于二级边缘上方，非常类似于X在固态下通过实验确定的排列。 - 射线衍射具有非常相似的夹杂物深度。鉴于在两种不同的模拟环境中实现的几何相似性，下面我们将仅讨论在显式水中进行模拟所获得的结果。在水中，包合过程相对较快，因为它可以通过图5来测量，图5显示了分子1和2的质心（com）与β-CD 之间的距离。