微反应器的特征与贡献

流微反应器：主要特征

微反应器的独特性质[8]从它们的小尺寸得出并且主要归因于以下特征：a）快速混合：在流动微反应器中，与批次条件形成鲜明对比，通过分子扩散进行混合，从而可以避免浓度梯度; b）高表面积与体积比：微反应器的微观结构允许非常快速的热传递，从而实现快速冷却，加热，从而实现精确的温度控制; c）停留时间：反应物溶液在反应器内消耗的时间，它给出了反应时间的量度。停留时间严格取决于反应器的特性（即通道的长度，体积）和流速。停留时间是优化流动反应时要考虑的关键因素之一，特别是当涉及不稳定或短寿命的活性中间体时。微反应器技术还提供了几个好处。安全性的好处，因为热交换效率高，避免了不稳定中间体的积累。由于降低了制造和运营成本，减少了后处理程序，减少了原材料和溶剂的使用，减少了浪费，从而带来了经济效益。与微反应器技术的使用相关的化学益处是提高产率和选择性，使反应难以进行或甚至不可能分批进行的可能性，以及使用允许探索新化学窗口的反应条件 并避免不稳定中间体的积累。由于降低了制造和运营成本，减少了后处理程序，减少了原材料和溶剂的使用，减少了浪费，从而带来了经济效益。与微反应器技术的使用相关的化学益处是提高产率和选择性，使反应难以进行或甚至不可能分批进行的可能性，以及使用允许探索新化学窗口的反应条件 并避免不稳定中间体的积累。由于降低了制造和运营成本，减少了后处理程序，减少了原材料和溶剂的使用，减少了浪费，从而带来了经济效益。与微反应器技术的使用相关的化学益处是提高产率和选择性，使反应难以进行或甚至不可能分批进行的可能性，以及使用允许探索新化学窗口的反应条件[9]。

闪光化学对绿色和可持续合成的贡献

吉田化学[10]首次提出了闪蒸化学作为“ 使用流动微反应器进行化学合成的领域，其中以高度可控的方式进行极快反应以产生具有高选择性的所需化合物 ”的概念。闪光化学可以被认为是有机和可持续合成中的新概念，涉及使用常规批次条件非常难以或实际上不可能进行的化学转化。为了说明流动微反应器技术和闪蒸化学如何有助于可持续有机合成的发展，已经选择了最近的例子并将在这里讨论。在绿色化学的背景下[11]由于原子经济[12-15]和合成步骤的减少[16]，保护基团自由有机合成在过去几年中受到特别关注。吉田已经证明，使用闪光化学和微反应器技术可以实现无保护基团的合成[17,18]。最近，Yoshida及其同事开发了使用流动微反应器系统生成高度不稳定的氨基甲酰基阴离子（如氨基甲酰基锂）的闪蒸方法[19]。他们特别报道，从不同的取代氨基甲酰氯1和萘基锂（LiNp）开始，可以生成相应的氨基甲酰锂2在用不同的亲电子试剂捕获时，提供了几种酰胺和酮酰胺3（方案1）。

使用集成的微流体系统允许通过氨基甲酰基锂，氯甲酸甲酯和带有敏感官能团的有机锂化合物（即，NO 2，COOR，环氧化物，羰基）之间的三组分反应制备官能化的α-酮酰胺（方案2）。

应该强调的是，由于敏感官能团与有机锂的不相容性，并且由于中间体的高化学和热不稳定性，使用常规批量化学实际上不可能进行这种顺序转化。

2015年吉田报道了关于使用无保护基的有机锂化学的另一个显着发现。特别是，闪光化学方法被用于产生带有醛或酮羰基的苄基锂[20]。该反应可能存在问题，原因有两个：a）竞争的Wurtz型偶联（即苄基锂与起始苄基卤化物的偶联）; b）有机锂物质对醛或酮羰基的亲核攻击（方案3）。

极快的微混合避免了不希望的Wurtz型耦合[21,22]。众所周知，在快速微混合下可以控制甚至避免竞争反应[23-27]。此外，高分辨率停留时间控制对于羰基的存活是必不可少的。实际上，只有在-78℃下停留时间为1.3ms才能实现这种转变。在这些流动条件下，醛或酮羰基部分可以在亲核有机锂侵蚀下存活。值得注意的是，流动微反应器系统还允许在20℃下产生苄基锂，而不是在常规分批方案采用的低温（-95℃）条件下。此外，可以使用THF代替混合溶剂（Et 2O / THF /轻质石油）。在优化的条件下，苄基锂与不同亲电子试剂的反应以良好的收率得到加合物产物（方案4）。

闪蒸化学的另一个有用方面依赖于产生高反应性中间体的可能性，例如卤代甲基锂的类甾醇，其需要在间歇模式下在内部淬火技术下使用。2014年，报道了有效外部捕获活性氯甲基锂（CML）的第一个例子[28]。α-卤代烷基锂是一类广泛用于合成化学的有用的有机金属试剂。事实上，它们允许羰基化合物和亚胺的直接同系化，从而产生β-卤代醇和胺，它们是有用的结构单元[29-31]。这项工作代表了闪光化学的一个显着例子，并且具有可持续性的要素，考虑到在批量大反应器中，为了避免金属辅助的α-消除，原位淬火，过量的试剂和非常低的温度是必需的[32， 33]。

在-40℃的流动系统中进行反应，通过使用0.18-0.31s的停留时间，在外部淬火条件下获得高产率的同系产物

上述结果很好地显示了作为绿色技术的流动微反应器系统对于涉及高度不稳定的中间体的合成过程的潜力。使用微反应器技术开发可持续化学过程的另一个很好的例子是将叔丁氧基羰基直接引入有机金属试剂中[34]。有机锂试剂和二碳酸二叔丁酯之间的反应在流动条件下进行，可以直接制备几种叔丁基 - 丁酯。与批次相比，使用流动过程产生更高效，通用和可持续性。此外，这种操作简单的程序与已有的制备叔丁基酯的策略，避免使用易燃易爆的气态异丁烯[35]，使用苛刻条件[36]，使用过氧化物[37 ]相辅相成[37]。]，使用有毒气体如CO或过渡金属[38-42]。用于有机锂的直接C- 叔丁氧基羰基化的流动方法已经在绿色溶剂（例如2-MeTHF）中通过精确控制停留时间而优化，并且不使用低温条件（方案6））。此外，许多有机锂是由相应的卤素化合物通过卤素/锂交换反应生成的，使用己基锂作为更可持续的碱[43,44]。