丁基乳素A的生物合成来源，一种由海洋衍生的链霉菌产生的抗真菌聚酮化合物

丁内酯A是链霉菌的抗真菌聚酮化合物，其具有不常见的叔丁基引发剂单元和多元醇体系，其中八个羟基/酰氧基碳连续连接。除了它的同类丁内酯B外，迄今为止还没有结构相关的天然产物。在本研究中，受我们之前的基因组分析的启发，研究了将13 C-和2 H-标记的前体掺入丁内酯A中。基于标记模式和测序分析数据，我们确认叔丁基衍生自缬氨酸及其C甲硫氨酸和多元醇的甲基化衍生自糖酵解中间体，可能是羟丙二酰基-ACP。

关键词： 生物合成; butyrolactol; 连续多元醇; hydroxymalonyl-ACP; 聚酮; 链霉菌 ; 叔丁基

放线菌产生结构上不同的次级代谢物，具有药学上有用的生物活性。重要的是，链霉菌属的成员一直是药物发现计划的主要来源，因为它们具有高代谢能力，包括聚酮化合物，肽，萜类化合物，生物碱和氨基酸/碳水化合物/核酸衍生物[1,2]。最大的细菌次级代谢物组之一是聚酮化合物，其中已开发出一系列临床使用的药物。聚酮化合物仍然是药物开发的焦点，因为它们的结构复杂性可以为新的药效团提供有吸引力的模板[3]。虽然从放线菌中发现新骨骼的频率似乎在下降，但结构上独特的已知化合物的生物合成分析以及生物合成基因的以下生物工程目前正成为新药类结构产生的重要组成部分[4-8]。

丁内酯A（1）是首先从Streptomyces rochei S785-16 [9]中分离的抗真菌聚酮化合物（图1）。的左半部1是包括一个疏水性非共轭四烯系统Ž烯烃与终端叔丁基，而亲水性多元醇系统带有γ内酯末端构成分子的右半部分。迄今为止，除了其同样的菌株中分离出的具有异丙基而不是叔丁基末端的去甲基同型丁二醇B外，没有结构相关的天然产物是已知的[9]。最近，提出了丁内酯C和D的分离，但细节不在公共领域[10]。1具有广泛的抗真菌活性，从白色念珠菌到须癣毛癣菌，与制霉菌素具有相当的活性[9]。尽管结构的独特性和抗真菌效力，但没有进一步的研究报道1。

丁内酯A（1）的结构有两个有趣的方面。首先，在聚酮化合物中，除了1 [11-14]外，仅在海洋蓝细菌的代谢产物中发现了叔丁基（图2）。尽管没有实验证据，但新戊酰辅酶A（2,2-二甲基丙酰基辅酶A）被认为是其生物合成的起始剂[15]。此外，丙氨酰辅酶A的三甲基化被提出用于合成apratoxin A生物合成中的叔丁基启动子[16] 。该分子的另一个有趣特征是高度氧化的碳链，其中八个羟基（其中一个用于内酯形成）是连续排列的。1,3-二醇是脂族聚酮化合物中的常见结构元素，因为丙二酸酯前体的引入导致亚甲基和含氧碳的替代排列。同时，已知聚酮化合物中的1,2-二醇通过亚甲基碳的羟基化形成，如在红霉素或两性霉素B的生物合成中所见[17,18]。的连续羟基化的碳链1是作为聚酮化合物相当不寻常的。类似但较短的多元醇碳链的实例是ossamycin [19]，IB-96212 [20]和抗真菌素[21]，所有这些都是放线菌的次级代谢产物

在我们对海洋放线菌的次级代谢产物的研究中，发现丁内酯A（1）是由从日本富山湾的深海水中收集的链霉菌菌株产生的。为了深入了解上述异常结构的构造中，我们进行的生物合成基因的在计算机芯片上分析1通过基因组草图测序，并提出它的生物合成途径[22] 。在该研究中，研究了1的生物合成前体用于进一步的遗传和酶学研究。