环糊精清除剂在有机磷化合物水解降解中的结构 - 效率关系

制备新的环糊精衍生物以确定涉及有机磷神经毒剂降解的结构关键元素的相对重要性。为了避免有机磷底物和碘代苯甲酸酯基团之间的竞争性包含，导致其降解，后者必须与环糊精支架共价结合。虽然α-亲核试剂碘代苯甲酸盐的存在是水解过程中的决定因素，但加入咪唑基团以获得对药剂降解的协同作用。发现降解效率取决于杂环相对于反应性基团的相对位置以及有机磷衍生物的性质。

关键词： 环糊精; 去污; 酶模拟; 神经毒剂; 有机磷农药

最初用作杀虫剂的有机磷化合物在第二次世界大战期间被进一步发展为化学战剂。这些化合物可作为胆碱酯酶的有效不可逆抑制剂[1-6]，并能够引起致命的中毒[3]。尽管已采取措施降低农药意外中毒的风险[7-11]和旨在防止化学武器或其前体不扩散的“化学武器公约”，但有机磷化合物仍对民用和军用人员构成威胁。此外，由于当前的地缘政治局势和全世界越来越多的恐怖袭击，需要更有效的手段来对抗神经毒剂[12]。必须考虑四个步骤来实现这一目标：检测，个人和集体保护，去污和医疗对策。由于受害者或通过接触受污染的设备可能会发生污染转移，因此必须设想迅速消除毒性。为此，捕获和降解神经毒剂的清除方法似乎特别有希望，并且可能包括开发能够在生理条件下水解有机磷（OP）化合物的酶模拟物。

在这种情况下，环糊精（CD）构成有吸引力的起始材料，因为由于它们的内部空腔的包含性质，它们可以通过与小疏水分子的弱相互作用在水性介质中形成主客体复合物。特别是，这些大分子结构显示出将有机磷农药纳入其腔内的有趣能力[13-17]。然而，它们在生理pH下将这些化合物转化为低毒或无毒代谢物的内在能力很弱[18-20]。因此，为了在温和条件下显示这种代谢效率，研究了β-CD的各种单功能化策略[21,22]。。α-亲核官能团在β-CD上的附着是降解G剂如梭曼，沙林，环孢素或塔崩的有希望的策略（图1）[23-30]。事实上，这些β-CD衍生物在该过程中起双重作用：大环捕获有机磷，而结合的α亲核试剂与毒性剂反应，导致无毒衍生物。描述了带有几个α亲核基团的其他清除剂[31,32]。

最近，我们的团队开发了具有碘代苯甲酸酯基团和咪唑取代基的异二功能化β-CD衍生物的合成[33]。我们已经证明，与单官能化衍生物相比，两种取代基的存在增加了梭曼的解毒速率。然而，协同效应是区域相关的，并且仅在位于一个甲基化葡萄糖单元的位置2的咪唑取代基和相邻甲基化葡萄糖单元的位置3中的α亲核试剂（化合物1，图2）中观察到。

在本文中，我们提出了一项扩展研究，重点研究共价结合的官能团对参与OP水解的大环β-环糊精的影响。为此目的制备了四种新衍生物2-5（图3）。与类似物1相比，清除剂2在碘代苯甲酸酯基团和甲基化-β-环糊精支架之间具有更长的接头，而清除剂3的特征在于将咪唑环与CD衍生物结合的更长的接头。最后，化合物4和5是仅具有这些基团之一的2的类似物，分别是α亲核试剂或咪唑环。

所有五个衍生物1 - 5针对甲基对氧磷及其降解能力（测试图4），选择作为农药模型，并且它们的效率进行了比较。为了证明功能化CD的重要性和各个部分的影响，使用改良的清除剂（共价连接到大环上的基团）和七（2,3,6-三甲基）-β的混合物进行实验。 - 环糊精（TRIMEB）分别含有2-碘代苯甲酸和/或咪唑。此外，还研究了新合成的CD衍生物对甲基对硫磷和杀螟硫磷的降解性质（图4）。最后，化合物1 - 4 测试了他们对神经毒剂梭曼的解毒能力。