用于开发C-H活化流过程的自我优化和基于模型的实验设计

最近描述的用于合成氮丙啶的C（sp 3）-H活化反应被用作模型反应，以证明使用基于模型的实验设计（MBDoE）和流动中的自优化方法开发过程模型的方法。这两种方法在实验效率方面进行了比较。自我优化方法需要最少数量的实验才能达到成本和产品产量的指定目标，而MBDoE方法可以快速生成过程模型。

关键词： 自动反应系统; C-H激活; 实验设计; 流动化学; 过程建模; 自优化

制造功能性分子（如药品或精细化学品）的制造工艺的发展往往依赖于经验和反复试验，而不是依赖于机械过程模型[1]。造成这种情况的唯一原因是化学的复杂性和开发良好机械模型所需的持续时间。该领域的游戏规则改变者是最近出现的自动化连续流动实验领域，该实验由顺序设计实验（DoE）算法驱动，可显着减少运行常规反应的工作量并生成数据以优化反应条件[2-7] ]。该概念的图示如图1所示。

主要是，自我优化实验平台用于使用流[8-10]或批量实验[11]快速获得最佳反应条件。在这些情况下，优化由针对所选性能标准的全局或目标优化驱动。这与模型开发的目标有很大不同。在模型开发的情况下，关键标准是模型描述观察到的实验数据和在不可见条件下预测过程性能的能力。因此，模型开发所需的实验经常被认为是优化情况下的“不良”实验。

已经在几个复杂反应的自动微反应器实验系统的基础上证明了模型开发框架[8,12,13]。该框架使用实验的因子设计来获得用于参数估计的初始数据集，随后是由D-优化设计引导的具有在线模型辨别和参数估计的迭代搜索。在另一种方法中，来自连续流动实验的瞬态数据被用于识别已知机械方案的参数，以区分几种替代模型结构并识别模型参数，但没有使用特定的实验设计方法[14]。

本出版物中提出的框架是使用基于模型的实验设计方法（MBDoE）[15-17]，其中包含模型及其参数，以及实验设置的细节，如测量精度和实验限制，以设计最丰富的实验。该方法需要先验地知道一些模型结构，这可能将方法限制为与已知机制的反应，或者经验参数模型。关于化学的先验知识（即反应机制）如何包含在自我优化和模型开发框架中的讨论在文献中没有很好地记录。最近我们已经证明，密度泛函理论水平（DFT）机械计算形式的先验知识可用于提出过程模型并在计算机上设计新的流动过程[18]。在本出版物中，我们提出了这种方法的扩展，其中通过MBDoE方法与自动化自优化流程系统相结合开发了初始过程模型。

该方法在Pd催化的C-H活化反应1上进行测试，导致形成氮丙啶2（方案1）[19]。最近发现了这种反应[20]，其机理研究[21]，后来证明[18]。方案2中示出了简化的机制。在目标反应中，原料1（脂族仲胺）在催化的第一步中转化为中间体B并连续转化为产物2。在第二步中，其包含C-H活化。除主要反应途径外，B可以形成相对不起反应的静止状态复合物A，化合物1也可以在与乙酸分子质子化时形成配位物质1 HOAc。由于浓度降低1，这限制了A的形成。