在氧化锆衬里的容器中进行振动球磨，在5-60分钟内在4-甲氧基苄基硫醇盐和核苷5'-卤化物或5'-甲苯磺酸盐之间提供清洁和定量的亲核置换反应。在这些条件下，未观察到常见的核苷环化副产物（尤其是嘌呤核苷）。在DMF存在下用硒代氰酸钾液相辅助研磨相同的5'-碘化物和5'-甲苯磺酸酯底物，在1至11小时的过程中以不同的产率产生相应的5'-硒氰酸酯，从而避免了制备和使用吸湿性四丁基铵盐。
关键词： 球磨机; 硫属; 机械力; 亲核取代; 核苷
由于前体磺酸酯和卤化物的可及性，核苷衍生物的亲核取代反应已得到充分证实[1]。具有多种硬核和软亲核试剂的置换使得天然产物[2,3]及其类似物[4-6]的构建成为可能。通常，这种反应需要在高温（高达150℃）的无水条件下使用高沸点，偶极非质子溶剂和阴离子亲核试剂。在激活[7]和随后的置换反应中经常观察到嘌呤和嘧啶核碱基之间的竞争性分子内环化反应和（特别是）（脱氧）呋喃核糖苷的5'-位置。[8,9]。本次竞赛混淆了Hale及其同事最近开发的用于从呋喃糖苷中取代磺酸盐的系统分析[10]，反应条件和核苷底物的复杂优化（例如，离去基团[11]或核碱基保护[12]）是因此经常需要。
我们预计，通过使用极少或不添加液体的反应物和底物的机械化学混合，具有不同的溶解度曲线，可以改善这些问题中的一些[13-15]。最近，Jicsinszky等人。描述使用行星式球磨机进行6 I - O - （对甲苯磺酰基）-β-环糊精（Ts-β-CD）与叠氮化物，卤化物或硫醇盐亲核试剂的取代反应，从而避免分子内环化（通常在溶液中发现 -阶段条件）[16]。
继Sikchi和Hultin在低能量行星式球磨机[17]中对核苷衍生化的原始描述之后，商业化的高能振动研磨机已被用于促进已建立的[18-21]和前所未有的[22]核苷转化。值得注意的是，尽管有关糖苷衍生物[16,23]和α-氨基酸类似物[24]的相似化学成分的报道，但据证实，核苷底物上的S N 2球磨化学尚未得到证实。
我们在此描述了使用振动球磨（VBM）从核苷中通过4-甲氧基苄基硫酸盐离去基团的5'-氯化物，碘化物或甲苯磺酸酯的有效置换，其中完全避免了竞争的分子内环化反应。我们进一步证明了液体辅助研磨在使用硒氰酸钾的相关位移中的应用。
在存在较少当量的硫醇的情况下，CldA（1a）的氯化物置换效率受到损害（表1，条目2和3）。此外，在不存在碱（表1，条目4）或使用不同碱基（表1，条目5和6）的情况下，未观察到这种反应并且CldA保持未转化。在氢氧化钠存在下，通过TLC观察到有效反应（表1，条目7），然而，所得反应混合物的难以处理性和更高的腐蚀水平导致进一步的研究仅限于TMG。
在使用钢组分的反应的多次迭代期间，发现了高度可变的速率和产率（表1，条目2）。我们将这些产率，反应混合物的变色程度以及金属颗粒物质的污染程度与钢容器的使用年限相关联。这些观察结果与先前描述的含硫材料存在下的钢容器的化学（浸出）和物理（点蚀和剥落）腐蚀一致[27]，尽管Lamaty及其同事描述了相反的结果[28]。具体而言，在后一种情况下，对来自行星式和振动式球磨机的反应混合物中的金属浓度进行了全面调查，并且显示了在使用老化的钢容器中较低的污染，尽管应该注意到钢容器来自不同的来源。然而，与这项工作一致，我们也能够通过将反应混合物萃取到有机溶剂中，过滤悬浮液（如果存在固体颗粒）并使残余物结晶（分离程序A）来除去金属杂质。因此，我们采用氧化锆组分，没有观察到固体杂质，尽管ZrO 2密度较低（6.06 g cm ），但MobSdA（2a）的产率相当（表1，条目8）-3）与钢相比（7.74 g cm -3）。
使用氧化锆组分，反应混合物是粘稠的浅黄棕色液体，通过用甲醇和水冲洗可以容易地从容器中取出，随后通过色谱法（表1，条目9）或研磨（表1，条目10）进行纯化。
利用这些优化的条件，我们探索了各种5'-甲苯磺酰基和5'-碘 - 核苷衍生物的置换反应，在所有情况下，我们观察到快速，完整和清洁的转化，具有非常好的至优异的分离产率。
5'-甲基腺苷（TsA，1b）比相应的卤代核苷更有效地转化，并且在硫醚产物（2a）的后处理过程中不需要额外的处理。同样，5'-甲苯磺酰胸苷（TsT，1c）被迅速消耗。仅在IdT（1d）的情况下，在开始VBM之前将所有试剂加入容器中时观察到任何（次要）杂质。通过在加入碱之前用MobSH预研磨底物来避免这些杂质（在初始研磨期间，未观察到化学反应）。此外，还为MobSdA开发了后续工作（2a必须根据含有内酰胺基团的核苷的水溶性进行修饰，所述内酰胺基团在碱性条件下去质子化，即MobSdT（2b）和MobSdG（2c）[29,30]。在这些情况下，使用水和乙酸乙酯从容器中除去反应混合物。在研磨之前，小心地酸化水相使得MobSdT（2b）能够被萃取到乙酸乙酯中。按照相同的步骤，在酸化过程中诱导MobSdG（2c）的结晶。完全消耗TsT（1c）所需的最短时间为5分钟，并且可以进一步加快隔离程序（以一定的成本恢复2b）通过在乙腈中从罐中除去反应混合物，在酸性条件下从水中沉淀并研磨固体（详见支持信息文件1）。我们注意到，之前在同行评审文献中仅描述过2b，但没有详细说明[31]。
在使用球磨研究使用化学计量[16,32,33]和催化[24]卤化物离子进行卤素交换反应后，我们研究了碘化物加速CldA（1a）机械化学活化置换速率的能力。然而，我们观察到在加入NaI（500,50或5mol％）或TBAI（50或5mol％）后反应速率没有变化。
在使用硫醇盐亲核试剂成功应用VBM后，我们被提示探索烷基硒醇的相关反应。然而，这些化合物对空气氧化的敏感性意味着，在我们的手中，在球磨机中没有实现核苷底物与MobSeH的有效且可再现的反应。因此，我们开始研究使用商业上可获得的硒氰化钾的位移，对氧化不太敏感，并且已知在与卤代烷的反应中选择性地在硒反应[34]。。我们在KSeCN（1.1当量）存在下使用苄基溴和MobCl作为模型底物证实了这种VBM促进的化学的效率。两种反应在30分钟内在30分钟内干净地完成，并且分别以97％和99％的收率分离BnSeCN和MobSeCN（参见支持信息文件1）。当在核苷底物上使用KSeCN时，我们观察到更多变化的结果