在连续多组分串联反应方法中，Biginelli反应首次与Passerini反应相结合。在评估所有可能的连接体组分和合适的溶剂体系后，获得高度官能化的二氢嘧啶酮-α-酰氧基甲酰胺化合物，其产率良好至极好。在第一反应步骤中，不同的3,4-二氢嘧啶-2（1H）合成，分离并充分表征一种酸。随后将这些产物用于使用二氯甲烷/二甲基亚砜溶剂混合物的Passerini反应中。通过改变两种多组分反应中的组分，可以合成大量结构上不同的化合物。此外，还展示了一锅Biginelli-Passerini串联反应。通过1D和2D NMR以及IR和HRMS仔细表征所有产物。
关键词： Biginelli反应; 分子多样性; 多组分反应; Passerini反应; 串联反应
多组分反应（MCR）是用于从三种或更多种前体分子开始制备各种取代产物的迷人直接反应，形成含有所有前体组分的原子/部分的产物。MCR通常是具有高原子经济性，收敛性和效率的一锅反应。通常，与多步合成相比，一锅法具有许多优点[1-3]。一锅式MCR可以缩短反应时间，提供高产量，减少后处理步骤和浪费以及能源消耗，从而实现更有效和可持续的过程[4-6]。MCRs发现了许多应用，即组合化学，靶向合成或聚合物科学[6-8]。最重要的MCR是Strecker氨基酸合成（1850），Hantzsch二氢吡啶合成（1882），Biginelli二氢嘧啶酮合成（1891），Mannich反应（1912），Passerini三组分反应（1921）和Ugi四- 组分反应（1959）[9]。在这项工作中，我们使用Biginelli和Passerini反应来合成高度官能化的化合物，因此将详细描述两种反应。
Biginelli的反应
Biginelli反应是醛之间的三组分反应（在许多情况下芳香醛比脂肪醛产生更好的结果），β-酮酸酯（α-酸性化合物）和尿素或硫脲（一些单取代的N-取代脲）也被雇用）。Biginelli反应是由化学家Pietro Biginelli于1891年发现的[10]。后来，Biginelli将反应产物鉴定为3,4-二氢嘧啶-2（1 H） - 酮（DHMP）[11]。DHMPs是非常令人感兴趣的，因为它们药用的活动（即，钙通道调制，α 1A肾上腺素受体选择性拮抗剂，抗癌治疗，抗HIV生物碱）[12-15]。Bigappelli cyclocondensation的机制由Kappe提出并研究，并在方案1a [16]中进行了说明。根据Biginelli反应的普遍接受的机理，醛1被路易斯酸或布朗斯台德酸活化。在下一步骤中，尿素/硫脲2可用作亲核试剂并与活化的羰基碳反应形成半醛物质。然而，在酸性条件下，末端胺可以消除水并形成N-酰基亚胺基阳离子3。然后，该反应性阳离子3可以与β-酮酯4的亲核α-碳原子反应成开链脲5。。随后的闭环产生六氢嘧啶中间体6。在最后一步中，不可逆的水消除形成了热力学上有利的DHMP产物7。光谱数据支持这种可接受的机制。然而，文献[17,18]讨论了替代机制。在所谓的烯胺途径中，尿素2和β-酮酯4在第一反应步骤中形成烯胺。随后，烯胺与醛1 反应[19]。讨论的第三种机理是醛1和β-酮酯4之间的Knoevenagel型反应随后与尿素2 反应[20]。
Passerini的反应
Passerini反应于1921年由Mario Passerini发现，是羧酸8，羰基化合物9和异氰化物11 之间的三组分反应[21]。Passerini反应在非极性溶剂（如二氯甲烷）中效果最佳。提出Passerini反应的机理（方案1b）通过在羧酸8和羰基组分9之间形成氢键（H-键）加合物而进行，产生六元环状H-键加合物10。随后，异氰化物11与10反应从而显示出同时的亲核和亲电子反应性（α-加成）。本文形成的七元中间体尚未被分离，因为它立即进行重排，得到Passeriniα -酰氧基羧酰胺加合物12 [18]。
串联反应
串联反应（也称为级联反应[22]或多米诺反应[23]）是化学转化，涉及利用具有不同化学反应性的不同官能团的至少两个独立反应[24-27]。到目前为止，文献中仅描述了多组分串联反应的几个例子[28,29]。Portlock等人。报道Petasis-Ugi串联反应导致产物具有六种不同的侧链[30,31]。Al-Tel等人。将Groebke-Blackburn反应与Passerini或Ugi反应结合起来，采用顺序一锅法[32]。此外，通过三种多组分反应的组合使多达八种组分反应[33]。2010年，Westermann等人将Ugi反应和Ugi-Smiles反应结合起来。[34]。此外，Ugi反应与Brodsky等人的Biginelli反应结合使用。[35]。在这项工作中，合成了五种Biginelli酸，产率为33-83％，用于Ugi反应，合成六种DHMP酰胺，产率为21-63％。在类似的反应策略中，Wipf等人。合成了12个Biginelli化合物的文库，并在甲醇回流下与各自的Ugi组分反应，得到30种不同的DHMP酰胺，产率为5-51％[36]。此外，Biginelli反应已用于聚合过程，结合Hantzsch反应，从共缩聚物[37]。值得注意的是，在文献中，术语串联并不总是与Tieze等人的初始定义一致。[23]。
在这项工作中，Biginelli反应首次与Passerini反应相结合。此外，两种反应在一锅串联程序中组合。我们的调查的一般概述在支持信息文件1，方案S1中说明。所有合成物质都显示在图S1的支持信息文件1中。