通过连续的乙醇解和粗腰果壳油的交叉复分解合成酪氨酸酶抑制剂

开发了一种方便且可持续的三步合成酪氨酸酶抑制剂2-羟基-6-十三烷基苯甲酸，其直接从天然腰果壳油（CNSL）的漆树酸组分开始。天然CNSL含有60-70％的漆树酸，作为几种双键异构体的混合物。通过整个混合物的乙烯醇分解和随后从冷戊烷中选择性沉淀6-（ω-壬烯基）水杨酸，将漆树酸组分转化为均匀的起始原料。使用第一代Hoveyda-Grubbs催化剂，通过其与1-己烯的交叉复分解来延长该中间体的烯属侧链，其在随后的氢化步骤中再用作预催化剂。总体，

关键词： 腰果壳油; 交叉复分解; 可再生原料; 可持续化学; 酪氨酸酶抑制剂

腰果壳油（方案1）是理想的可再生原料。这种来自腰果加工的非食用工业废物产品丰富且价格低廉[1-3]。2016年腰壳腰果的年产量达到490万吨[4]，导致CNSL年产量估计为每年120万吨[5]。CNSL是酚类化合物的混合物，如漆树酸（1），强心酚和腰果酚，每个轴承在C-15侧链的元位上的羟基基团与不同的不饱和度的[6] 。

CNSL具有广泛的生物学特性和工业应用，例如表面活性剂，增塑剂，树脂，软材料和各种医学应用[7]。通过冷压或溶剂萃取过程分离，它主要含有漆树酸（1）。在蒸馏或任何其它热处理时，已知漆树酸容易脱羧，形成技术腰果壳油（tCNSL），其主要由腰果酚组成。由于这种工业加工方法，旨在对CNSL进行化学增值和改性的研究主要集中在腰果酚衍生产品上[8-10]。这些包括芳香胺作为聚合物[11,12]，基于腰果酚的磷酸盐作为环氧树脂的改性剂[13]，腰果酚接枝天然橡胶作为橡胶增塑剂[14]，胺基表面活性剂[15]和苯酚/腰果酚 - 甲醛基粘合剂[16]。

漆树酸（1）的化学价值更具吸引力，因为它含有另外的官能团。然而，这种CNSL组分的分离和纯化没有脱羧是费力的，并且依赖于浪费和繁琐的过程，例如分馏沉淀或柱色谱[6,17]。目前报道了有限数量的漆树酸衍生物，包括内酯[18-20]，磺酰胺[21]或腙[22]的合成，通常具有低商业价值的生物活性化合物。然而，一些研究表明，漆树酸及其衍生物具有广泛的生物活性，如抗菌剂[23]，抗氧化[24]，杀软体动物[25]和抗斑[26]。据报道，银杏酸是一种结构密切相关的漆树酸类似物，具有酪氨酸酶抑制活性[27]。我们在此报道了从粗CNSL（方案1，左）开始，其中最有效的酪氨酸酶抑制剂，银杏酸（13：0）的简明合成。

酪氨酸酶是一种酶[28]，它负责水果和蔬菜的褐变以及皮肤色素沉着[29]。此外，它与几种神经退行性疾病有关[30]。因此，研究和开发来自可再生资源的酪氨酸酶抑制剂对研究和工业特别感兴趣[31,32]。傅等人。调查了天然存在的它们选择性地从2,6-二羟基苯甲酸合成银杏酸（4），并发现该tridecanyl取代的衍生物的银杏酸（13：0，3）显示出最有希望的抑制活性。

虽然这种模块化方法对于药物发现非常有吸引力，但是使用昂贵的γ-环戊二酸作为底物基础并且在几个反应步骤中总体产率低是大规模生产的缺点（方案2）[27]。

由于银杏酸和漆树酸的结构相似性，我们认为特别理想的2-羟基-6-十三烷基苯甲酸（3）的合成将涉及CNSL作为底物基础。然而，CNSL的漆树酸组分的官能化存在若干挑战。由于CNSL由具有饱和和不饱和侧链的酸，酚和resorcins的混合物组成，似乎不可能通过具有短烯烃的交叉复分解衍生出具有较短侧链的单一产物，因为不可避免的，不可分离的混合物会产生许多化合物。因此，有必要将尽可能多的组分收敛到一种单一化合物中。

基于我们之前用于腰果酚成分化学修饰的概念，我们首先研究了基于CNSL与乙烯的交叉复分解的策略[33-35]。每个不饱和双键异构体具有位于C-8位置的第一个双键，因此无论存在多少其他双键，如果添加乙烯，所有芳烃的不饱和侧链将缩短为ω-壬基。过量。主要的困难是CNSL的热净化将不可避免地导致脱羧，并且未提纯的CNSL，因为它在提取过程中获得，含有大量的副成分，其中许多作为催化剂毒物。

然而，如果可以用粗CNSL进行乙烯醇分解，则会导致所有不饱和组分的衍生物缩短。我们推断可以从该产物混合物中选择性地沉淀2-羟基-6-（非-8-烯基）苯甲酸（2）并将其用作连续交叉复分解的基质，然后使用1-己烯通过氢化，选择性地得到目标产物2-羟基-6-十三烷基苯甲酸（3）。