由苄醇和醛一锅法合成环氧化物

描述了由市售苄醇和醛一锅法合成环氧化物。该反应通过从苄醇原位生成锍盐及其随后的去质子化进行，用于醛的Corey-Chaykovsky环氧化。该方法的一般性通过合成34种环氧化物来举例说明，所述环氧化物由一系列电子和空间变化的醇和醛制成。

关键词： Corey-Chaykovsky; 环氧化物; 杂环; 一锅; 叶立德

历史上，环氧化物在靶向合成中起到战略功能基团的作用[1-4]。其效用的常见实例包括立体特异性开环[5-7]，重排成羰基[8-17]，以及应用于级联反应或多米诺反应[18,19]。最近，我们小组已经使用苄基环氧化物来生成羰基叶立德的光氧化还原，这在环醚的合成中得到了应用[20]。这项工作使我们寻找一种通用且操作简便的方法来生成苄基环氧化物。获得环氧化物的最有效方法之一是通过Corey-Chaykovsky反应[21]它使用锍叶立德和它们随后与羰基反应。自最初公开以来，该反应已经取得了重大进展，特别是在不对称合成领域[22-24]。其他值得注意的进步包括通过使用有机碱和苄醇与二氧化锰和外源锍盐的一锅氧化/环氧化顺序来扩大其范围[25,26]。尽管有这些努力，但由于需要独立地合成锍盐，使用这种强力转化的环氧化物的合成仍然经常需要多个步骤。通常，盐是由苄基卤化物的亲核取代合成的，但Aggarwal及其同事的工作[27]已经证明，这些可以在四氟硼酸和硫代捕获剂的存在下由廉价的苄醇产生。不幸的是，仍然需要分离盐以用于羰基的环氧化。

受上述这些先例的启发，我们假设使用市售原料的方法，其中锍盐可以由苄醇原位产生并去质子化，这将提供在单一反应中合成环氧化物的有效方案。在本文中，我们描述了该方法的实现及其在环氧化物合成中的用途，这通常是标准环氧化方法无法实现的。

在评估了提出的反应和随后的优化的许多方法后，我们发现锍盐2（方案1）可以在苄醇（1）中在略微过量的四氟硼酸存在下在乙醚中生成（HBF 4 · Et 2 O）和四氢噻吩（THT）。值得注意的是，使用乙腈（MeCN）作为溶剂对于保持均相反应和成功结果至关重要。我们还观察到氢化钠（NaH）是唯一成功提供所需环氧化物3的碱，通常具有优异且可重复的产率（筛选的其他碱基包括KO t -Bu，LiHMDS，TBD）[25]，和KOH）。此外，在形成锍盐后稀释反应，并在冰浴中冷却，证明对于控制由去质子化引起的放热是必要的。

已经建立一个可靠的方法，我们然后我们的注意力转向评估使用三个电子多样苄醇类反应的范围1，4，和5（图1）上的制备规模（3毫摩尔，5毫摩尔，10毫摩尔）。一系列芳基醛运行良好，包括对硝基（7），邻甲基（8）和对甲氧基（9）。其他值得注意的实例包括杂环，诸如基本的吡啶，噻吩，和呋喃16 - 18。另外，脂肪族13和20烯基醛21和烯基醛21表现良好，提供了合成有用量的所需环氧化物。最后，含有缺电子芳基的环氧化物也可用该方法获得，例如化合物22和23的合成，其以10mmol规模以良好的收率获得。关于苄醇的反应性，富电子醇4显示出更快的反应速率和产率，可能是由于通过对醌甲基化物（p- QM）中间体更快和更有效地形成锍盐。此外，观察到苯甲醇4的较低的非对映异构体比率（dr）可能是由于在通过置换THT形成环氧化物之前在甜菜碱中间体上形成竞争性p- QM。这得到实施例9的支持，其在醛组分中含有对甲氧基，但作为单一非对映异构体分离[28]。与该方法不相容的官能团包括酚类，酯类和酮类（图1）。后者很可能是由于酮的竞争性烯醇化导致不希望的反应性[29]。

我们感兴趣的许多环氧化物在芳环上高度氧化，可用于合成许多生物活性分子[27,30-34]。用标准m CPBA环氧化合成这些环氧化物之一的尝试（方案2）专门用于重排醛24，可能是由m CPBA 的羧酸副产物促进的。不幸的是，尝试通过使用缓冲条件来解决这个问题只会导致m CPBA-环氧化物加合物25 [35]。