一种通用且原子有效的连续流动方法，通过活性N-氯胺制备胺，酰胺和亚胺

氯胺是一类重要的试剂，提供方便的氯源或亲电子氮源。然而，这些化合物的不稳定性使得它们的分离和处理变得困难。为了克服这些危害，报道了一种连续流动方法，该方法直接产生并立即反应N-氯胺，避免了纯化和分离步骤。2- 苯胺由苯乙烯与N-烷基-N-磺酰基-N-氯胺的反应产生，而N-烷基或N，N'-二烷基-N-氯胺在t- BuO 2存在下与茴香醛反应H氧化剂得到酰胺。在N-氯胺与碱反应的连续条件下制备伯亚胺和仲亚胺，随后在不对称条件下还原一个实例以产生94％ee的手性胺。

关键词： 连续流; CSTR; N-氯胺; 合成方法; 伸缩式

N-氯胺是通用的试剂，但是它们的可用性受其稳定性的限制，因此有用的是原位生产和使用它们的方法[1,2]。在这种情况下，连续流动方法是有用的，能够控制反应放热和改进的控制措施。为了评估N-氯胺在实验室中的使用需要多相流动方法，并且直到最近这些方法受到合适设备的可用性的限制。微反应器已被用于混合双相，并采用静态混合器或成形室和重复分离和混合液体的通道[3-5]。这些依赖于混合区内足以克服相分离的流速[6]。积极混合，多级和可变的停留时间（吨RES）的连续搅拌釜反应器（CSTR）允许低得多的流速，并因此不再吨RES用于缓慢反应[7,8] 。Ley和其他人[9-11]利用CSTRs进行连续或多步反应。该策略很有用，因为它有可能消除耗时且昂贵的产品隔离。在这些系统中，反应物和产物是与固体支持的试剂接触的流体，其在一段时间后需要再生，这在化学制造中是不方便的。

氯胺本身不稳定，但使用连续流动方法大规模安全生产; 事实上，氯胺已被用作使用Raschig工艺制造肼的中间体[12,13]。N-烷基-N-氯胺同样不稳定，但仅通过伯胺或仲胺与Cl 2气体，N-氯代琥珀酰亚胺，氯胺-T或次氯酸盐[14,15]的反应分批制备。虽然Cl 2气体具有原子效率，但难以处理，伴随着相关的毒性，以及导致N-氯胺水解的酸副产物[16]。另一方面，通常使用N-氯代琥珀酰亚胺或氯胺-T，可商购，稳定且易于处理，尽管两者都表现出较差的原子经济性[17-21]。次氯酸钠（NaOCl）溶液使用较少，但容易获得，经济并且为N-氯胺形成提供了原子有效的试剂[22-24]。

最近报道了使用NaOCl作为相转移催化剂氧化醇的连续流动方法[25]。我们已经发表了一篇文章，描述了NaOCl水溶液和仲胺有机溶液的连续混合，使用管式反应器和在线静态混合器或单级CSTR [26]。将反应器选择，以提供一吨RES为最佳转化。这是根据胺的反应动力学和疏水性实现的，这影响了它在相之间的分配。在此，我们报告了该过程的改进以及N-烷基-N-氯胺在随后的连续流动反应中的使用（图1）。

这些试剂可用作各种反应中的亲电子或自由基胺化剂[14]。在本研究中，我们选择评价N-烷基-N-氯胺与（a）烯烃的加成以产生胺，（b）醛得到酰胺，（c）与碱反应得到亚胺。已知几种烯烃与N-卤胺反应形成氮丙啶和其他N-杂环。通常，反应需要催化剂（例如Cu，I 2）[17,18,27]，而更多活性试剂如氯胺-T与锇酸盐催化剂已用于制备1,2-氨基醇和二胺[28- 33]。用于形成酰胺的改进方法仍然是制药工业的重要目标。在这方面，最近批量报道了N-氯胺与醛，t- BuO 2 H和铁或铜催化剂反应得到仲胺和叔酰胺[33,34]，尽管对放大的安全问题使得转化为流动的有用反应。同样，亚胺是一类重要的化合物，并越来越多地用作光学活性胺的前体[35-39]。虽然通常通过相应的羰基化合物制备，但最终脱水可能是有问题的。如果偶联到顺序流动方案中，外消旋胺的氧化和随后的手性还原可以提供有价值的替代方案。有报道称使用碱（例如，NaOMe，KO t -Bu，NEt 3和NaOH）从N-氯胺形成亚胺[40-45]，一项特殊研究使用该技术对对映纯的四氢喹啉进行外消旋和拆分[46] ，47]，另一个访问药物telaprevir的中间体[45]。我们的研究通过提供连续流动的氧化还原序列来补充这些发现，该序列可以伸缩N- 氯胺和亚胺中间体生产手性胺。