高价碘介导的末端烯烃的Ritter型酰胺化：异恶唑啉和吡唑啉核的合成

高价碘介导的烯烃官能化为进入各种杂环核和官能团提供了快速通道。在这方面，我们开发了利用PhI（OAc）2（（二乙酰氧基碘）苯，PIDA）/路易斯酸组合的Ritter型烯烃官能化，以获得异恶唑啉和吡唑啉核。基于烯丙基酮肟和烯丙基酮甲苯磺酰腙，我们开发了烯烃氧化酰胺化和酰胺 - 酰胺化方案，以获得异恶唑啉和吡唑啉核心。另外，在该PIDA /路易斯酸组合存在下，乙腈用作溶剂和胺源。这种操作简单且无金属的方案使得易于获得异恶唑啉和吡唑啉衍生物。

关键词： 酰氨基酰胺化; 高价碘; 异恶唑啉; 不含金属; oxyamidation; 吡唑啉

异恶唑啉和含吡唑啉的杂环化合物在天然产物和生物活性分子中很多[1-5]。因此，从药物和药物化学的角度来看，这些支架也很重要[6-11]。毫不奇怪，包括异恶唑啉和吡唑啉在内的多种杂环核心的构建引起了合成化学家的广泛关注[12-15]。在先前的合成方法中，未活化的烯烃的官能化提供了不同杂环的快速构建[16,17]。更具体地说，通过烯丙基酮肟和/或烯丙基酮甲苯磺酰腙的烯烃杂官能化形成异恶唑啉和吡唑啉核心已被充分证明[18-22]。例如，已经使用不同的卤素源通过卤代环化合成异恶唑啉。此外，过渡金属，可见光和高价碘介导的氧化环化方案提供带有多种取代基的异恶唑啉骨架，例如-SR，-CF 3，-OH和卤素[23-27]。

如方案1所示，我们先前已报道了使用N-碘代琥珀酰亚胺（NIS）或二碘代苯二甲酸酯（PIDA）/卤化物添加剂组合[28-30]进行分子间/分子内烯烃的分离。将乙烯基苯胺和乙烯基氨基吡啶与富含电子的布朗斯台德碱性胺一起转化为其相应的二氢吲哚和氮杂吲哚衍生物。

然而，在先前报道的反应条件下，试图将该方法扩展为烯丙基酮肟和烯丙基酮甲苯磺酰腙证明是不成功的（参见支持信息文件1，表S1）。在用筛选的各种氧化剂和添加剂进行优化后，发现路易斯酸添加剂可以通过使用乙腈作为溶剂和胺源的Ritter型酰胺化促进烯烃杂官能化。有趣的是，这种高价碘介导的1a的 Ritter型氧化酰胺在与乙腈的溶剂组合存在下证明效率较低，尽管乙腈的使用量非常大（参见支持信息文件1），表S1）。在本文中，我们需要在路易斯酸存在下的超高碘（III）介导的Ritter型氧化酰胺化和末端烯烃的酰氨基酰胺化的第一个实例。

这种Ritter型氧化酰胺化的优化研究在路易斯酸存在下用氧化剂筛选开始（表1）。在没有氧化剂的情况下，Ritter型氧化酰胺化仍然以低产率得到3a（表1，条目1）。由路易斯酸介导的背景反应似乎通过双键的亲电子活化而合理。当在高价碘试剂如PIFA（[双（三氟乙酰氧基）碘]苯），PhI（NPhth）2和PIDP（双（叔丁基羰基氧基）碘苯）的存在下进行反应时，获得了更好的收率（表1）条目2-4），PhI（OAc）2被证明是最好的（表1，条目5）。回流条件进一步提高了产率（表1，条目6）。另外，其他环状高价碘氧化剂如IBX（2-碘代苯甲酸）和DMP（Dess-Martin periodinane）（表1，条目7和8）给出与背景反应相似的产率。最后，进行路易斯酸筛选（表1，条目9-12）。在测试的路易斯酸中，AlCl 3，SnCl 4，TiCl 4，TMSOTf和BF 3 ·Et 2 O，后者被发现是添加剂的最佳选择。值得注意的是，路易斯酸（BF 3 ·OEt 2）激活了PIDA）这种Ritter型氧化作用似乎至关重要（表1，条目13）。基于这些实验，由于温和（室温）反应条件，我们选择表1，第5项中列出的条件进行进一步研究。

接下来，将一系列烯丙基酮肟1进行优化的反应条件，结果总结在方案2中。苯基和缺电子的芳基烯丙基酮肟显示出强烈的反应性，因为相应的产物以良好的收率获得（3a - c，3f）[31]。然而，富含电子的芳基烯丙基酮肟如1d，1e和1g被证明是较差的。呋喃取代的烯丙基酮肟还提供所需产物3h虽然收益率适中。此外，研究了各种烷基烯丙基酮肟。虽然环丙基烯丙基酮肟1m以20％的产率转化为相应的异恶唑啉3m，但是其它烷基烯丙基酮肟提供了更高产率的所需产物。该观察结果归因于α位的空间体积增加引起的反应性差异（t - Bu> c -Hex> n -Oct> n -Bu ）。

方案2： Ritter型氧化酰胺的底物范围：异恶唑啉合成。所有反应均在0.21mmol规模（0.1M）和标准18小时反应时间下进行。

接下来，我们在路易斯酸存在下研究了高价碘介导的Ritter型酰胺 - 酰胺化反应，以获得吡唑啉核（方案3）。使一系列烯丙基酮甲苯磺酰腙4经受相同的反应条件。通常，相对于Ritter型氧化酰胺化反应，吡唑啉核的产率略微降低。单取代的芳基烯丙基酮甲苯磺酰腙显示出良好的反应性，并且以适中的产率（24-47％）提供吡唑啉杂环5a - c。另一方面，二取代芳基烯丙基酮甲苯磺酰腙4d和4e产生的相应产品分别为28％和26％。杂芳基烯丙基酮甲苯磺酰腙如3-呋喃基烯丙基酮甲苯磺酰腙4f和3-噻吩基烯丙基酮甲苯磺酰腙4g的反应以低产率提供了它们所需的产物。最后，烷基烯丙基酮甲苯磺酰腙4H和4 我似乎保持在其中增加的反应性是在α位（增加烷基侧链的大小的结果的趋势吨 -Bu> Ç -六角）。