关于用于靶向药物递送至恶性肿瘤部位的肽 - 药物缀合物的设计原理

癌症是影响近两分之一人死亡的第二大死因，预计到2030年，新病例的出现率将增加70％以上。为了有效对抗癌症的威胁，已经开发了多种策略。其中，肽 - 药物偶联物（PDCs）的开发被认为是该武器装备中不可分割的一部分，并且不断被探索作为靶向恶性肿瘤的可行方法。PDC的一般结构由三个构件组成：肿瘤归巢肽，细胞毒性剂和可生物降解的连接接头。目前审查的目的是提供关于管理PDC的基本原则的球形观点，以及构建它们的方法。我们的目标是通过分析每个构建模块，为构建PDC提供合理设计的基本和完整知识，同时突出这个快速发展的领域的整体进展。因此，我们关注最近文献中的几个有趣的例子，包括已经进展到III期临床试验的重要PDC。最后，我们讨论了在合成PDC期间可能出现的困难，并报告了克服它们的方法。

关键词： 生物共轭物; 癌症; 药物输送; PDC; 肽; 肽 - 药物偶联物; PDC中的副产品

目前的癌症化疗

根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，癌症是导致全球心脏和循环系统疾病死亡的主要原因之一[1]。在所有不同类型的癌症中，男性最致命的是肺癌和前列腺癌，而女性则是乳腺癌，结肠癌和直肠癌[1]。值得注意的是，2008年世界范围内估计有超过1200万个癌症病例和700万癌症死亡发生在男性和女性身上[2]。这些数字在2015年增加了1500万例和880万例死亡。这些统计数据清楚地表明癌症并没有退缩，而是在逐渐上升，趋于成为死亡的主要原因。因此，可以得出结论，目前在肿瘤学中使用的治疗制剂对于癌症的复杂性不是足够有效的，主要是由于健康组织中存在相关的侧枝毒性。据估计，ClinicalTrials.gov中大约30％的临床试验与癌症有关，而其中只有10％最终获得市场认可[3]，使得药物开发，特别是在这个治疗方向上，成本高，效率低。具体而言，2017年FDA批准了12种抗癌药物[4]，占其他治疗领域批准总量的26％。这些数据表明，将全球市场的重点转向靶向治疗非常重要。2009年，美国从目标抗癌药物中获得的总收入已达到104亿美元，自2005年以来增长了近2.2倍[5]。然而，尽管该领域在过去几十年中获得了极大的关注，但仍然没有实现。

目前的治疗过程涉及外科手术，放射和化疗的组合。用于此目的的药物不可避免地具有细胞毒性以消除癌细胞，但它们缺乏可通过靶向恶性细胞而产生的选择性（图1）。由于不受控制的外周毒性，抗癌药物通常会杀死健康组织，从而严重影响患者的健康。一个代表性的例子是吉西他滨，其在长期施用后对于癌细胞表现出对健康细胞的更高毒性。这种情况发生，因为癌细胞进化得更快，并且通过减少表达核苷受体来产生耐药性，这些受体负责细胞摄取吉西他滨[6]。

另外，抗癌剂的化疗常常因其水溶性差，口服生物利用度低和代谢不稳定而受到阻碍。这些缺点与不利的ADME（吸收分布代谢排泄）有关，其基本上在以下四个连续轴中描述：1）吸收与药物从给药部位到全身循环的运输过程直接相关[7]。2）分布是指通常通过血流发生的药物向组织的输送。常规的化学治疗药物（吉西他滨，紫杉醇，多柔比星等）不能选择性地递送到肿瘤部位并且它们最终散布在全身中。3）代谢是一种标准的生物策略，用于排毒，一旦插入人体就可以分解给药药物。药物被分解并转化为其代谢物。这些代谢物可以是药理学上无活性的，例如吉西他滨转化为2'，2'-二氟脱氧尿苷（dFdU）[8]或相对于母体药物具有增强的活性，例如替莫唑胺转化为5-（3-甲基三嗪-1-） yl）咪唑-4-甲酰胺（MTIC）[9]。4）排泄是最后一步，负责从人体中除去母体药物和/或其代谢物。肾脏排泄是通过尿液排出的主要消除途径。

因此，应用于化疗的大多数常规细胞毒性剂缺乏最佳药代动力学特性（ADME），因此对治疗恶性肿瘤不是非常有效。此外，尽管对构建新的细胞毒性药物进行了深入研究，但大多数癌症的存活率仍然很低[10]，肿瘤学的临床流失率一直是毁灭性的[11]。这些数据显而易见，目前开发的药物，以及不断尝试发现新药物，都没有在肿瘤学中提供预期的治疗效果。

很明显，我们确实可以获得大量非特异性细胞毒性剂，可有效杀死癌细胞。目前需要的不是如此集中地投入产生更多的细胞毒性剂，而是重新使用和重新循环可用的那些并定制它们以转化成靶向的化学治疗剂。沿着这些方向，可以针对不同类型的癌症定制并且形成个性化治疗的药物递送载体不断受到关注。这种药物递送系统对于有效地克服这些障碍并最终改善药物效力是最重要的。

绘制恶性肿瘤微环境图

为了选择性地将细胞毒性药物递送到恶性肿瘤部位，科学家们可以利用并首先绘制癌症和正常细胞之间的差异微环境。第一个报告恶性细胞和正常细胞之间根本差异的是奥托·海因里希·沃伯格，他于1900年初被授予诺贝尔奖。他提出恶性肿瘤生长依赖于有氧糖酵解，与产生能量的正常细胞相反。通过线粒体氧化磷酸化。即使在氧气存在的情况下，细胞将丙酮酸转化为乳酸，这一事实使他的观察结果令科学家感到困惑，他们仍在努力阐明病变细胞的完整作用机制。继Warburg效应之后，18开发了F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）成像，以显示癌细胞增加葡萄糖摄取的现象[12]。

如今，已经证明恶性细胞在许多代谢方面与正常细胞相比显着不同[13]，因此提供了以各种方式靶向它们的机会。大多数癌组织具有以下特征，可用于开发靶向细胞毒性剂：

1. 翻译起始因子和调节因子的失调[14]。

2. 表观遗传调控基因的突变[15]。

3. 过表达表面受体如HER2R [16]，叶酸受体[17]，GnRH受体[18,19]和氨基酸转运蛋白[20]。

4. 压倒性的刺激剂和酶的产生[21]。例如，许多类型的癌症显示出活性氧（ROS）水平升高，这些活性氧是反应性分子并在细胞增殖中起关键作用[22]。

5. 肿瘤微环境的微酸性[23]（Warburg效应）。

这些是一些值得注意的差异，这些差异构成了癌细胞和正常细胞之间的区别，并且经常被利用以控制靶向癌症化学疗法期间药物释放的位点。