摘要：研究人员已经证明，他们可以改变抗生素，使其更有效地抵抗耐药性感染。
通过化学连接抗生素万古霉素与两种不同的抗菌肽，麻省理工学院的研究人员能够显着提高药物对两种抗药性菌株的有效性：鲍曼不动杆菌和粪肠球菌。
麻省理工学院的研究人员利用一种新型化学反应表明，他们可以改变抗生素，使其更有效地抵抗耐药性感染。
通过化学连接抗生素万古霉素与抗菌肽，研究人员能够显着提高药物对两种抗药性细菌的有效性。研究人员表示，这种修饰操作简单，可用于制造抗生素和多肽的其他组合。
麻省理工学院麻省理工学院副教授布拉德·彭特鲁特说：“通常情况下，需要采取许多步骤才能使万古霉素以一种允许你将其附着在其他物质上的形式，但我们不需要对药物做任何事情。”化学和该研究的资深作者。“我们只是将它们混合在一起，我们得到了结合反应。”
Pentelute说，这种策略也可用于修改其他类型的药物，包括抗癌药物。将这些药物附加到抗体或另一种靶向蛋白质上可以使药物更容易到达其预定目的地。
Pentelute的实验室与麻省理工学院Camille Dreyfus化学教授Stephen Buchwald合作; 耶鲁大学化学教授斯科特米勒; 当地生物技术公司Visterra的研究人员在11月5日出版的“ 自然化学 ” 杂志上发表了这篇论文。该论文的主要作者是前麻省理工学院博士后Daniel Cohen，麻省理工学院博士后Chi Zhang和麻省理工学院研究生Colin Fadzen。
一个简单的反应
几年前，科恩偶然发现一种名为硒代半胱氨酸的氨基酸可以自发地与复杂的天然化合物反应，而不需要金属催化剂。科恩发现，当他将缺电子的硒代半胱氨酸与抗生素万古霉素混合时，硒代半胱氨酸将自身附着在一个特定的位点 - 万古霉素分子内富含电子的碳原子环。
这导致研究人员尝试使用硒代半胱氨酸作为“手柄”，可用于连接肽和小分子药物。他们将硒代半胱氨酸纳入天然存在的抗菌肽 - 大多数生物体产生的小蛋白质，作为其免疫防御的一部分。硒代半胱氨酸是一种天然存在的氨基酸，含有硒原子，不像其他20种氨基酸那样常见，但在人类和其他生物体中的少数几种酶中都有发现。
研究人员发现，这些肽不仅能够与万古霉素连接，而且化学键始终存在于同一位置，因此所有得到的分子都是相同的。使用现有的连接复杂分子的方法难以产生这样的纯产物。研究人员表示，与以前存在的方法进行这种反应可能需要10到15步才能以一种允许其与肽反应的方式对万古霉素进行化学修饰。
“这就是这种方法的美妙之处，”张说。“如果蛋白质具有我们开发的硒代半胱氨酸处理，这些复杂的分子本质上拥有可用于与蛋白质结合的区域。它可以大大简化过程。”
研究人员测试了万古霉素和各种抗菌肽（AMPs）的结合物。他们发现这些分子中的一种，即万古霉素和AMP dermaseptin的组合，比单独的万古霉素对称为粪肠球菌的细菌菌株强五倍。与称为RP-1的AMP连接的万古霉素能够杀死鲍氏不动杆菌，即使单独使用万古霉素对该菌株没有影响。这两种菌株都具有高水平的耐药性，并且经常引起医院感染。
改良药物
研究人员表示，这种方法可用于将肽与任何具有正确电子丰富环的复杂有机分子连接起来。他们用约30种其他分子（包括5-羟色胺和白藜芦醇）测试了他们的方法，发现它们可以很容易地与含有硒代半胱氨酸的肽结合。研究人员尚未探讨这些修改如何影响药物的活性。
除了修改抗生素，正如他们在本研究中所做的那样，研究人员相信他们可以使用这种技术来制造靶向抗癌药物。科学家可以使用这种方法将抗体或其他蛋白质附着在抗癌药物上，帮助药物到达目的地而不会对健康组织造成副作用。
研究人员表示，在小肽中添加硒代半胱氨酸是一个相当简单的过程，但他们现在正在努力调整该方法，以便它可以用于更大的蛋白质。他们还试验了使用更常见的氨基酸半胱氨酸作为手柄代替硒代半胱氨酸进行这种类型的缀合反应的可能性。
该研究由美国国立卫生研究院，Damon Runyon癌症研究基金会奖和Sontag杰出科学家奖资助。