酰胺是重要的有机化合物，它们是许多天然产物、药物、功能材料和有机合成中间体中最广泛的结构之一。通过过渡金属催化的C–H键直接胺化已成为一种形成酰胺C–N键的有效方法。作为一类有效的导向基团，吡啶酰胺导向的过渡金属催化的C–H/N–H交叉脱氢偶联对C–N键的形成引起了化学研究者的广泛兴趣。在已报道的例子中，一方面，此类方法大多关注分子内的C–N偶联；另一方面，与吡啶酰胺N–H键和另一分子C–H键间的C(sp²)–N键形成的进展相比，对C(sp³)–N键的构建的研究仍然不多。

近日，湖北工业大学李栋/张谦课题组在前期研究基础上（铜催化醚类化合物与吡啶酰胺的交叉脱氢偶联反应，Advanced Synthesis & Catalysis, 2018, 360, 1193–1198），实现了铜催化甲苯衍生物与吡啶酰胺之间的C(sp³)–H/N–H交叉脱氢偶联，该反应在铜催化剂和DTBP氧化剂作用下，以甲苯作溶剂，无需额外的配体和添加剂，将吡啶酰胺转化为相应的N-苄基三级酰胺，反应条件简单，并具有良好的底物适用性。

在最优反应条件下，不同的吡啶酰胺和甲苯衍生物对此反应都表现出良好的适用性，目标产物的产率最高可达到83%（图1和图2）。值得注意的是，反应中同时还会产生少量的N-甲基化的副产物，该副产物也可以方便地分离，产率显示在括号中。该反应可以放大至克级规模，反应产物也可以有效进行后续转化脱除吡啶酰基（图3）。

在对反应机理的研究中，作者提出了一种可能的机理（图4）：最初，吡啶酰胺(1)与Cu(II)配位形成中间体A。同时，甲苯(2a)在反应条件下由DTBP产生的叔丁基自由基介导转化为苄基自由基B。然后中间体A与自由基B反应生成Cu(III)配合物C。最后，C的还原消除生成了C(sp³)–N偶联产物3和一个Cu(I)物种，在反应条件下将被重新氧化为Cu(II)完成催化循环。另一方面，叔丁基自由基可能释放一个丙酮分子转化为甲基自由基(D)。中间体A也可能与自由基D反应生成Cu(III)配合物E，经还原消除形成了N-甲基化副产物4。