1,3-氨基醇是非常重要的结构单元，其广泛存在于众多药物、天然产物以及手性配体和辅基中。因此，开发高效的1,3-氨基醇立体选择性合成方法具有重要的意义。近日，四川大学华西药学院宋振雷教授团队开发了乙烯基溴化镁的新用途，发展了乙烯基溴化镁、O₂和N-叔丁基亚磺酰亚胺的四组分偶联反应，实现了手性syn-1,3-氨基醇的高效合成（图1）。

该方法的关键之一在于，巧妙地利用了格氏试剂（RMgX）可以被O₂氧化生成烃氧基镁（ROMgX）这一众所周知、却很少被应用的性质。反应中，乙烯基溴化镁（组分I）首先被O₂（组分II）氧化，生成乙醛烯醇镁物种（CH₂=CHOMgX），此物种通常很难通过乙醛的羰基α-位去质子化制备。随后，乙醛烯醇镁优先对手性N-叔丁基亚磺酰亚胺（组分III）加成，加成产物1,3-氨基醛进一步被体系中过量的乙烯基溴化镁（组分IV）加成，从而生成手性syn-1,3-氨基醇。

图1. 四组分偶联反应合成手性syn-1,3-氨基醇

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最佳反应条件下，作者对底物适应性进行了考察（图2）。对于烷基醛亚胺，当α-位为链状、环状和芳基单取代时，反应展现出了良好的适用性，并且可以在克级规模下依然保持较好的收率；当α-位为双取代时，由于空间立体效应增强，反应性也随之降低。α,β-不饱和醛、芳香醛亚胺也同样适用，但收率较烷基醛亚胺要低。另外，作者利用酮亚胺和醛亚胺反应性的差别，实现了对含这两种官能团的底物的化学选择性醛亚胺氨基醇化。该方法在手性anti/syn-3-氨基-1,5-二醇和 syn/syn-3-氨基-1,5-二醇的立体选择性合成中也展现了良好的应用性（图3）。

图2. 四组分偶联反应合成手性syn-1,3-氨基醇

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图3. 手性anti/syn-3-氨基-1,5-二醇和 syn/syn-3-氨基-1,5-二醇的合成

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图4. 与分步法对比（A）；应用于天然产物(-)-2'-epi-Ethylnorlobelol（B）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

如图4所示，与传统的加成/还原/加成分步法相比，该方法无论是在收率和立体选择性上都表现出了明显的优势，并被用于哌啶类天然产物(-)-2'-epi-Ethylnorlobelol高效的四步合成。

综上所述，宋振雷教授团队发展了乙烯基溴化镁、O₂和N-叔丁基亚磺酰亚胺的四组分偶联反应，实现了手性syn-1,3-氨基醇的高效合成，为这一重要合成砌块的构建提供了一种有效方法。另外，由于乙烯基溴化镁是一种高度商业化的格式试剂，上述工作所开发的新用途有望在合成化学中展现出广泛的应用价值。（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202109566）