Cryptotrione的全合成-黄乃正团队新作

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引言


Kuo团队在2010年,从日本柳杉(Cryptomeria japonica)的树皮中分离得到一个崭新的含35个碳原子的萜烯类化合物,命名为cryptotrione (1):

图片来自 ACIE

自从1983年,首次从日本柳杉(Cryptomeria japonica)分离得到cryptotrione萜烯化合物。作为该类萜烯化合物的同类物,包括chamaecydin (2), isochamaecydin (3),cryptoquinonemethides D 和 E (4, 5)在内,目前已经分离得到9个cryptotrione族萜烯。
所有这些化合物,都拥有前所未有的骨架,即一种由二苯醌型二萜甲基螺环与双环[3.1.0]己烷环体系。
香港中文大学深圳校区的黄乃正院士彭小水副教授带领团队,首次完成了结构复杂的cryptotrione (1)的全合成
该成果以通讯形式发表在Angewandte Chemie International Edition
DIO:10.1002/anie.202009255




1
 逆合成解析


作者,首先对该化合物进行结构分析,并进行相应的逆合成设计:

图片来自 ACIE


由于目标化合物结构复杂,作者首先对其结构进行等价变化
1)最后通过Quinoe Methide方法合成结构中的苯醌甲基酮的羰基则由Wacker氧化方法构建
2)烯烃6可以由前体7通过取代反应引入侧链得到
3)苯并多环化合物7则可以由中间体8经过多烯环化以及苯环上的异丙基化,进行转化制备
4)中间体8,通过醇9α-烷基化合成得到
5)前体10经过Pt催化的烯炔环化异构化反应,构建螺环化合物9
6)逆推到最后,可以商品化的3,4-二甲氧基苯乙酸11为最初底物




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关键合成解析


根据逆合成解析思路,作者以3,4-二甲氧基苯乙酸11出发,首先依据文献方法,完全成了α-炔丙基-β-酮酸酯11aS4)的合成:

图片来自 ACIE

随后,作者通过选择性不对称还原酮(S4-S12)、硅醚化和DIBAL-H还原脂基至醛(S12-S13)、Horner-Wadsworth-Emmons烯烃化反应(S13-S14)以及再次DIBAL-H还原脂基生成醇并用酰基保护,完成构建螺环的前体化合物12a、12c和12e的合成:

图片来自 ACIE

前体化合物12b则由S12经过类似的转化方法进行制备,12d可以由12e通过脱保护、再甲基醚化进行转化合成:

图片来自 ACIE

获得构建螺环的前体化合物后,作者进行相应烯炔环化异构化研究:

图片来自 ACIE

结果发现,四氯化铂PtCl4催化该反应效果最佳,在1,4-二氧六环溶剂中,100 oC条件下反应4小时,结果期望构型产物比副产物大于30:1,收率达到75%。随后,作者在15 g规模,尝试了115 oC条件下延长反应时间至7小时,虽然产率略有下降(71%),但是期望化合物占比更多(>86:1)。


完成了关键螺环化合物的制备,作者继续探索后续官能团化:

图片来自 ACIE

螺环13e在TBAF作用下脱去三异丙基硅基(TIPS),再在Pd/C催化下进行环内烯烃催化加氢,得到醇14,两步收率76%。对于醇14还进行了X-射线单晶衍射确证结构

14经过Dess-Martin氧化为相应的酮,在LDA作用下与香叶基溴发生α-位烷基化反应,制备得到二烯酮15,作者尝试过柱层析分离15的混合物,结果由于该化合物不稳定,容易分解,证明该化合物不宜通过柱色谱进行分离,两步收率71%,非对应异构体比例为50:50


二烯酮15经过L-selectride在低温条件下发生对应选择性还原,获得顺式醇17为主的产物(dr = 13:1),不过产率仅33%,基于回收底物产率也不到一半(48%)。

图片来自 ACIE

为了使多烯醇17在酸性条件下保持稳定,防止其发生阳离子-烯烃环化,作者将其羟基高收率地转化为乙酸酯,其羟基和多烯都在其侧:

图片来自 ACIE

探索了一系列Lewies酸催化,发现Bi(OTf)3可以获得最佳结果,期望环化异构化产物18分离收率达到58%,同时还有部分未与苯环进行环化的产物18a(15%),研究表明,该副产物在相同的反应条件下,能够以大于30%的转化率转变为所需产物18


随后,在DMF和六氟异丙醇混合溶剂中,通过NBS对苯环进行溴化,结果分离收率为53%(69% brsm)

获得溴代苯19后,作者希望直接进行异丙基化:

图片来自 ACIE

遗憾的是,尝试了多种条件,均以失败告终。因此,只能设法通过间接办法分步进行异丙基化

作者选用了Stoltz开发的条件,溴19顺利发生Suzuki-Miyama偶联,以80%收率得到烯烃20

烯烃20经过DIBAL-H还原,以及Pd/C催化氢化,顺利制备得到异丙基化的二醇21,两步收率高达91%




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Cryptotrione 1的全合成


图片来自 ACIE

二醇21上的伯醇在温和条件下氧化为相应的醛,随后再发生Knoevenagel偶联,得到不饱和羧酸酯22

初步研究中,22与高烯丙基溴化镁(22a)在CuI存在下,发生共轭加成生成23及其异构体,非对映选择性较差。当2个当量Li2CuCl4作为铜源,在-78℃下有20个当量高烯丙基溴化镁(22a)存在时,以80%的收率顺利地获得了预期的共轭加成产物23(dr 20:1)。采用类似的方法,可以制备得到高烯丙基24

化合物23经过氢化锂铝还原、选择性对甲基本磺酰基化、氢化取代等三步反应,以30%收率获得烯烃6

随后,二甲基化的烯烃6在碱性条件下,生成二羟基中间体,该中间体不能在空气中自发氧化,因此,通过二氧化锰(MnO2)氧化得到对醌6a,该化合物无需纯化,直接在Wacker氧化条件下进行端烯氧化,生成最终目标化合物cryptotrione 1

此外,7'-epicryptotrione (25)在前体24基础上,经过5步反应,以18%收率顺利制备得到。


图片来自 ACIE


评述


作者通过对复杂多萜烯类化合物cryptotrione 1结构的合理解析,提出了一条有效的合成路线。

该路线以铂催化烯炔环化异构化和多烯环化策略为核心,经过多步的官能化转变,完成了目标化合物cryptotrione 1的全合成。

同时,作者以前体22为共同化合物,完成了化合物7'-epicryptotrione (25)的合成。



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