本文作者：杉杉

导读

近日，佛罗里达大学（University of Florida）Daniel Seidel课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，实现了未保护脂环胺的直接α-C-H键功能化，该反应使用简单易得的中间体，通过与简单酮类氧化形成瞬态亚胺中间体，可在温和的条件下与β-酮酸进行烷基化反应，从而获得具有价值的β-氨基酮化合物。对于具有α-取代基的底物，实现了区域选择性α’-烷基化。此外，该方法通过引入SNAr步骤，可一锅合成多环二氢喹诺酮化合物。

β-氨基酮化合物广泛出现于有机合成和药物化学中，而对脂环族胺的C-H键官能团化仍然是一个非常活跃的研究领域。虽然已实现了3°胺或受保护的2°胺C-H功能化，但从2°脂环族胺（未保护）直接实现α-官能化的方法仍然受到限制（Scheme 1）。此外，具有α-取代基的2°脂环族胺的α’-C-H键官能化也极具挑战性，尤其是具有电子活化性质的取代基，这些取代基有利于在取代位点进行官能团化。利用已知的锂酰胺与简单的酮类氧化反应生成亚胺的能力（e.g., 1 → 2, Scheme 1），本课题组最近开发了一种新的方法[1]，实现未保护的脂环族胺的C-H键官能化。具体来说，由酰胺锂1氧化产生瞬态环状亚胺2，再与有机锂亲核试剂反应，从而来获得α-官能团化产物。同时，还实现了α-取代脂环族胺的区域选择性α’-C-H键官能团化。通过使用路易斯酸活化亚胺中间体，亲核试剂的范围可以扩展到其他有机金属，如Grignard试剂。事实证明，α-取代胺的α’-C-H键官能团化与路易斯酸活化不能兼容，阻碍了亲核试剂的范围。然而，当使用非有机金属亲核试剂时，可实现α’-C-H键功能化。在此，佛罗里达大学Daniel Seidel课题组报道了一种利用瞬态亚胺2与β-酮酸3发生的脱羧烷基化反应，从而来获得β-氨基酮化合物4。同时，利用邻氟芳基-β-酮酸5，可通过SNAr反应获得多环胺6。

Mannich反应以及使用β-酮酸的脱羧反应，是从亚胺合成β-氨基酮的有效方法，但这些反应中使用的可烯化的环状亚胺，在很大程度上仍限于易得的脂环式亚胺，如1-吡咯啉（pyrroline）和1-哌啶（piperideine）。这可能是因为可烯化的环状亚胺，特别是在α-位具有取代基的手性变体可用性/稳定性比较有限。为了确定通过酰胺化锂原位生成脂环族亚胺，是否与脱羧Mannich法兼容，作者以哌啶和β-酮酸3a为模型反应底物评估了一系列反应条件（Scheme 2）。胺去质子化后再与三氟苯乙酮反应获得1-哌啶，再加入β-酮酸3a（1.5当量），然后在室温下搅拌，以39％的产率获得了所需的β-氨基酮4a。而使用2.5当量的3a，可将4a的产率提高到50％。此外，考虑到由三氟苯乙酮还原产生的Li-醇盐可能会干扰随后的脱羧烷基化反应，因此需加入酸性添加剂。实际上，在所有情况下都观察到收率有所提高。作为添加剂，三氟乙酸（TFA）优于乙酸，大概是因为乙酸锂仍然具有足够的碱性部分阻止加成过程。在最佳条件下，以76％的收率获得产物4a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对各种脂环族胺和β-酮酸的底物范围进行扩展（Scheme 3）。反应结果表明，具有不同环状取代基的脂肪族胺、以及不同芳基、烷基的β-酮酸反应时，均可获得相应的β-氨基酮4a-4o。同时，对于具有α-取代基的胺底物，均可观察到α’-位的区域选择性，获得具有良好的非对映选择性（d.r. = 1.1:1-20:1）的产物4p-4aa。此外，当在上述反应后加入邻氟芳基-β-酮酸5后，无需分离中间体，即可进行SNAr反应，从而有效的合成多环二氢喹诺酮类化合物6a-6m。因此，这些产物均可直接从未保护的胺中获得，但采用其他方法制备则具有很大的挑战。

值得注意的是，上述产物4p-4y主要以反式非对映异构体的形式获得（Scheme 3）。实际上，反式非对映异构体是这些反应的动力学产物，因为已经确定相应的顺式异构体在热力学上更稳定[2]。这些非对映异构体的相互转化也是可能的，大概是通过逆Mannich或逆共轭加成途径来实现转化。实际上，仅改变产物4p的合成中的反应条件就可以完全逆转非对映选择性，从而有利于顺式异构体（Scheme 4）。

佛罗里达大学Daniel Seidel课题组通过涉及区域选择性C-H键功能化的脱羧Mannich过程，实现了未保护脂环族胺的α-烷基化。同时，只需在整个反应过程中增加一个SNAr步骤，即可合成多环二氢喹诺酮衍生物。