新型手性二茂铁P, N配体衍生物的合成及应用
(武汉纺织大学化学与化工学院，湖北 武汉 430073)摘要：设计合成了一种同时具有平面手性与两个中心手性的结构新颖的、空间立体效应和电子效应精细可调的手性二茂铁P, N配体，拓宽二茂铁P, N配体的应用范围.以(R)-Ugi′s胺为起始原料，经正丁基锂锂化上膦、与酸酐反应、氨解反应、与苯乙酮衍生物反应、硼氢化钠还原反应，共5步反应得到一系列新型的多手性中心的二茂铁P, N配体，其结构经1H NMR，13C NMR和MS(ESI)表征.将该手性配体用于苯甲醛亚胺酯与马来酸二甲酯的不对称1,3偶极环加成反应中，在最优的反应条件下：以AgOAc/5a为催化剂，碳酸钾为碱，二氯甲烷为溶剂，0 ℃反应，得到endo构型的环加成产物，收率高达90%和对映选择性为92%ee.关键词：(R)-Ugi′s胺；二茂铁P, N配体；对映选择性；1,3偶极环加成反应
0 引言
二茂铁化合物具有热稳定性、化学稳定性和易衍生性，在生物、染料、医学、分子识别、不对称合成和催化等领域中有着广泛的应用[1].以廉价的二茂铁为原料合成的手性二茂铁化合物，尤其是平面手性二茂铁化合物，因其特殊的立体结构、电子效应和稳定性等特点，在不对称催化反应中作为手性配体或者催化剂，已经引起了广大研究人员的关注[2-3].二茂铁的含磷类衍生物在配位学领域也有成功的例子，包括过渡金属的不对称催化[4-5].大多数的双膦配体易氧化，但二茂铁双膦配体较稳定，可用于不对称催化氢化反应，其中的1-S-二苯基膦-2-R-二(3，5-二甲基苯基)膦二茂铁((R)-(S)-PPF-Pxyl2)已被瑞士先正达公司用于大规模的除草剂生产中[6-7].手性二茂铁P,N配体，是配体中连接着一个硬的(氮原子)和一个软的(磷原子)给电子原子，这些同时连接着氮原子和磷原子的配体具有不同的特点，在不对称反应中可以为金属络合物提供独特的反应活性[8-9].其硬的一端和相对软的金属中心连接较弱，随时根据需求在溶液中解离，提供出一个空位[10-11]，其软的一端同样和相对硬的金属中心连接较弱，随时根据需求在溶液中解离，提供出另一个空位.手性二茂铁P, N配体的设计、合成有很多成功的例子被报道，广泛应用于各种不对称催化反应中[12-14].而大多数的二茂铁P, N配体，都是由一个面手性和一个中心手性构成，为了进一步拓宽二茂铁P, N配体的应用范围，我们拟设计、合成一种同时具有平面手性与两个中心手性的结构新颖的、空间立体效应和电子效应精细可调的手性二茂铁P, N配体，合成路线如图 1所示：
含有多个手性中心的四氢吡咯烷结构衍生物广泛存在于手性药物及天然产物中，同时也是非常重要的有机合成中间体.金属或有机小分子催化的亚胺酯与亲偶极体的不对称1,3-偶极环加成反应是合成该类化合物的一个简洁而高效的方法, 因而倍受有机化学家的关注[15-16].合成了上述手性二茂铁P, N配体后，将其用于苯甲醛亚胺酯与马来酸二甲酯的不对称1,3偶极环加成反应，如图2所示，对反应条件进行优化，得到endo构型的环加成产物，并获得了优秀的收率和对映选择性.
图2 苯甲醛亚胺酯与马来酸二甲酯的不对称1,3偶极环加成反应
1 实验部分
1.1 仪器与试剂 Bruker ADVANCE III 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); XE-VO G2-XS型质谱仪；Agilent 1200 高效液相色谱仪; ATAGO自动旋光仪AP-300.所用试剂均为分析纯.1.2.1 化合物1的合成[17] 将(R)-Ugi′s胺28.0 g(109 mmoL)溶于200 mL无水乙醚中，氮气保护下，搅拌，缓慢滴加2.5 mol/L正丁基锂65 mL(163.5 mmol)，于25 ℃下锂化1 h，缓慢滴加氯代二苯基膦36 g(163.5 mmol)，25 ℃下搅拌12 h(TLC监测)，反应停止后，缓慢滴加冰水淬灭，除去过量正丁基锂，用无水乙醚(3×80 mL)萃取，合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，用乙醇重结晶，抽滤，用冰乙醇洗滤饼两次，50 ℃真空干燥得红褐色固体1 36.53 g，产率76%.1.2.2 化合物2的合成[17] 将化合物1 24.34 g(55 mmoL)溶于45.9 mL(485 mmoL)醋酸酐中，100 ℃下，搅拌反应4 h(TLC监测)，反应结束后，冷却至室温，用旋转蒸发器减压蒸除过量醋酸酐后，得到黄色油状液体2，不需要进一步纯化直接进行下一步反应.1.2.3 化合物3的合成[17] 将化合物2 21.89 g 溶于100 ml THF(四氢呋喃)和MeOH的混合溶剂(THF/MeOH=1/1)中，搅拌下缓慢滴加氨水50 mL，于70 ℃下反应12 h(TLC监测).停止反应，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析[洗脱剂∶A=V石油醚∶V乙酸乙酯=2∶1]纯化得到黄色固体3 16.26 g，产率82%.1.2.4 化合物4的合成 在反应瓶中依次加入化合物3 912 mg(2 mmol)，苯乙酮衍生物(2.4 mmol)，中性Al2O3 2.4 g(23.6 mmol)，无水MgSO4 1.0 g(8.4 mmol), 氮气保护下，加入无水甲苯10 mL，搅拌下于120 ℃反应24 h(TLC监测)，停止反应，冷却至室温，抽滤，减压蒸除溶剂，粗产物经硅胶柱层析[洗脱剂∶A=V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1]纯化得到黄色油状液体4.1.2.5 化合物5的合成 将化合物4(1 mmol)溶于9 mL乙醇中，搅拌下分批加入NaBH4 113.49 mg(3 mmoL)，于25 ℃下反应6 h(TLC监测)，减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析[洗脱剂∶A= V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1]纯化得黄色油状液体5.5a：黄色油状液体，产率76%，1H NMR (CDCl3, TMS, 300 MHz) δ:7.49～7.44(m,2H), 7.24～7.20(m,8H), 7.08～7.03(m,3H), 6.87(d, J=6.0 Hz,2H), 4.40(s, 1H), 4.18(s,1H), 4.05～4.01(m,1H), 3.90(s,5H), 3.81(s,1H), 3.69 (s,1H), 3.59～3.55(m,1H), 1.15(d, J=6.0 Hz,3H), 0.67(d, J=6.0 Hz,3H); 13C NMR (CDCl3, TMS, 75 MHz) δ: 146.76, 140.14, 140.04, 135.10, 132.45, 127.98, 127.93, 127.87, 127.80, 127.77, 126.52, 126.36, 98.74, 98.49, 74.49, 74.42, 69.48, 69.20, 69.18, 69.04, 57.31, 50.39, 50.30, 22.83, 20.21; MS(ESI) m/z: 517.2.5b：黄色油状液体，产率84%，1H NMR (CDCl3, TMS, 300 MHz) δ: 7.46～7.42(m, 2H), 7.20～7.14(m, 8H), 6.77(d, J=6.0 Hz,2H), 6.59(d, J=9.0 Hz,2H), 4.36(s,1H), 4.14～4.13(m, 1H), 4.01～3.98(m, 1H), 3.86(s, 5H), 3.66(s,1H), 3.57(s,3H), 3.54～3.49(m,1H), 1.13(d, J=6.0 Hz,3H), 0.64, (d, J=3.0 Hz,3H);13C NMR (CDCl3, TMS, 75 MHz) δ: 158.32, 139.15, 137.33, 137.24, 135.36，135.15, 132.87, 132.68, 128.65, 128.27, 128.19, 127.77, 113.59, 99.08, 98.84, 74.72, 74.65, 69.75, 69.47, 69.43, 69.29, 56.88, 55.25, 50.57, 50.48, 23.19, 20.54; MS(ESI) m/z: 547.2.5c：黄色油状液体，产率79%，1H NMR (CDCl3, TMS, 300 MHz) δ: 7.44～7.43(m,2H), 7.28(d, J=6.0 Hz, 2H), 7.21～7.18(m,5H), 7.14(d, J=3.0 Hz,3H), 6.94(d, J=6.0 Hz,2H), 4.36(s,1H), 4.15(s,1H), 4.06～4.02(m,1H), 3.86(s,5H), 3.68(s,1H), 3.63～3.59(m,1H), 1.14(d, J=3.0 Hz,3H), 0.65(d, J=6.0 Hz,3H); 13C NMR (CDCl3, TMS, 75 MHz) δ: 151.49, 140.53, 140.43, 135.35, 132.70, 128.87, 128.67, 128.40, 128.21, 125.86, 125.15, 123.16, 98.74, 98.50, 74.78, 74.71, 69.78, 69.37, 69.33, 69.29, 57.10, 50.78, 50.69, 23.14, 20.57; MS(ESI) m/z: 585.1.1.3 不对称1,3偶极环加成反应 氮气保护下，向装有磁子、手性二茂铁P，N配体5a (0.0 076 mmol) 和 AgOAc (1.1 mg, 0.006 9 mmol) 的Schlenk管中，加入2.0 mL无水二氯甲烷，0 ℃下搅拌1 h，依次加入苯甲醛亚胺酯 (0.45 mmol)、马来酸二甲酯 (0.23 mmol)，TLC跟踪直到反应完全，停止反应. 使用硅藻土过滤，滤液旋干后得到粗产品，通过1H NMR来确定endo/exo的比例，之后硅胶柱层析得到相应的环加成产物endo-6 (如图2所示)，通过HPLC测定其ee值.endo-6[18]：产率 (c=0.52, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, TMS, 300 MHz) δ: 7.27～7.34 (m, 5H), 4.49 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70～3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55～3.60 (m, 1H), 3.24 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, TMS, 75 MHz) δ:171.3, 171.1, 171.0, 137.3, 128.5, 128.0, 126.9, 65.6, 62.4, 52.7, 52.6, 52.3, 51.7, 51.2; 92% ee, HPLC (Chiralpak AS-H column, i-PrOH/hexane 50/50, detector: 205 nm, 0.8 mL/min, tr=7.98 and 17.66 min).
2 二茂铁P, N配体5的合成条件优化
手性二茂铁P, N配体5的合成中，最关键的合成步骤是手性二茂铁伯胺3与芳酮的反应来合成二茂铁希夫碱4，我们以手性二茂铁伯胺3与苯乙酮的反应为模板反应，重点讨论影响二茂铁希夫碱4a的主要因素.2.1 物料比对反应的影响 表1为以无水甲苯为溶剂，在中性Al2O3和无水MgSO4为催化剂作用下，加热回流下，物料比对反应收率的影响. 从表1可以看出，刚开始随着苯乙酮衍生物的量增加，收率也随之提高，这是因为希夫碱制备是可逆反应，增加苯乙酮衍生物的浓度，使平衡右移，有利于收率的提高，当继续增加苯乙酮衍生物的浓度时，反应已经达到动态平衡，收率变化不明显.最佳反应的物料比为n化合物3∶n苯乙酮衍生物=1.0∶1.2.2.2 温度对合成反应的影响 表2为以无水甲苯为溶剂，在中性Al2O3和无水MgSO4为催化剂作用下，物料比为n化合物3∶n苯乙酮=1.0∶1.2，反应温度对收率的影响. 由表2可见，随着反应温度的升高，收率也随之提高，当反应温度高于120 ℃时，收率没有明显升高，此时反应已经达到可逆平衡，达到最大的转化率，因此，4的合成我们选择最优反应温度为120 ℃.2.3 溶剂对合成反应的影响 表3为在中性Al2O3和无水MgSO4为催化剂作用下，物料比为n化合物3∶n苯乙酮=1.0∶1.2，加热回流，研究反应溶剂对收率的影响.由表3可见，在二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈这些低沸点溶剂中，该反应基本不发生，这是因为苯乙酮的希夫碱反应，羰基的活性较差，不容易和伯胺发生亲核加成再消除反应，需要在高温下才能够顺利进行. 当使用高沸点的溶剂甲苯时，收率高达80%，但是当选择更高沸点的二甲苯时，收率反而明显降低，可能是由于高温下二茂铁伯胺容易被氧化，导致希夫碱的反应不能顺利进行. 因此，4的合成我们选择最优反应溶剂为甲苯.
2.4 最优反应条件下希夫碱4的合成 表4为以无水甲苯为溶剂，在中性Al2O3和无水MgSO4为催化剂作用下，物料比为n化合物3∶n芳酮=1∶1.2，120 ℃加热回流下，研究二茂铁伯胺与芳酮的反应.由表4可知当芳环上不论是连有供电子基团CH3，还是拉电子基团CF3，该反应都可以顺利进行，分别得到希夫碱4b和4c. 但是当选择正丁酮和异丁酮时，该反应基本不发生，可能是因为芳酮上的正丙基和异丙基的空间位阻效应，使芳酮的反应活性明显减弱，不利于该反应的发生，没有得到希夫碱4d和4e.
3 二茂铁P, N配体在不对称1,3偶极环加成反应中的催化研究
如图 2所示，将合成的手性二茂铁P，N配体5应用于不对称1，3偶极环加成反应中，以希望起到很好的催化作用. 以苯甲醛亚胺酯与马来酸二甲酯的反应为研究对象，考查了中心金属，手性二茂铁P，N配体5，溶剂以及温度对该反应的影响. 以下反应都以碳酸钾为碱，催化剂用量为3%(摩尔分数)，收率由柱层析分离后计算，ee值由HPLC测定.3.1 中心金属和手性配体对反应的影响 首先，在室温的条件下，以5a为配体，以二氯甲烷为溶剂，碳酸钾为碱对中心金属做了筛选，其结果如表5所示. 当使用AgOAc时，反应的活性很高，1 h就反应完全，得到endo构型的环加成产物，收率达90%和对映选择性为82%ee. 然后，在室温的条件下，以AgOAc为中心金属，以二氯甲烷为溶剂，考察了手性配体5a～5c对反应立体选择性的影响. 研究发现， 5a为手性配体时，反应的对映选择性仍然最好. 因此，选择AgOAc为中心金属和5a为手性配体.3.2 溶剂和温度对反应的影响 在室温的条件下，以AgOAc为中心金属，5a为手性配体，考察了各种具有代表性的无水溶剂对反应立体选择性的影响，如表6所示. 强极性质子性溶剂甲醇表现出较差的对映选择性,仅有55%ee，由于强极性质子性溶剂阻碍了催化剂和底物之间的氢键作用，从而表现出较差的反应活性和对映选择性.因此我们选择二氯甲烷为最佳反应溶剂. 由于反应温度对反应的对映选择性有一定的影响，当反应温度降到0 ℃时反应的活性并没有下降，收率仍然高达90%，反应的对映选择性明显提高到92%ee；当反应温度下降到-20 ℃时，虽然反应对映选择性提高了，但是反应的活性明显下降，仅有70%收率，所以最佳的反应温度为0 ℃.
a 3%催化剂用量，b 柱层析分离收率,c ee值由HPLC测量
a 3%催化剂用量，b 柱层析分离收率, c ee值由HPLC测量
4 结论
以(R)-Ugi′s胺为原料，正丁基锂锂化后与氯代二苯基膦反应，再与醋酸反应再进行氨解反应，将得到的手性二茂铁伯胺与芳酮反应得到希夫碱产物，然后经硼氢化钠还原得到一系列新型手性二茂铁P，N配体. 并将其用于苯甲醛亚胺酯与马来酸二甲酯的不对称1,3偶极环加成反应，通过对反应条件优化，得到endo构型的环加成产物，收率高达90%，对映选择性也达到92%ee. 为不对称催化反应提供了一类新型的手性配体，对制药行业有一定的应用价值.【本文载于湖北大学学报（自科版）2020年06期】
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