论文DOI：10.1021/acscatal.9b02719
木质素是储量最丰富的天然芳香聚合物。木质素主要由惰性的芳基醚键惰性连接，因而其转化得到的单体大多是酚类化合物。在本工作中我们开发了一种氮修饰木质素，进而转化得到非酚类芳香化合物的方法。该方法是通过对木质素的 α-羟基进行氮修饰，使其在光催化条件下产生亚胺自由基，并诱导分子内芳基迁移，以实现芳基醚选择性断裂，得到一级芳胺类单体产物。
木质素在绿色制备丰富的芳香化合物方面有着巨大的潜力。解聚木质素需要断裂芳环单元间的碳氧键和碳碳键。我们课题组研究温和条件下催化转化木质素到芳香化合物，在前期工作中，分别实现了溶剂解-氢解策略转化木质素到烷基酚类单体（Energy Environ. Sci., 2013, 6(3), 994-1007），木质素脱烷基化制备单一苯酚产物（ACS Catal., 2018, 8(8), 6837-6843），光催化自转氢转化木质素到芳香酮单体（ACS Catal., 2017, 7(7), 4571-4580），过渡金属催化氧化或光催化氧化木质素模型分子到芳香酸、芳香酯和芳香醛产物（ACS Catal., 2016, 6(9), 6086–6090；Green Chem., 2017, 19(3), 702-706；ACS Catal., 2018, 8(6), 4761-4771），羟胺调控木质素转化到芳香异恶唑和芳香腈（ACS Sustainable Chem. Eng., 2018, 6(3), 3748-3753）。以上工作中木质素转化得到的都是酚类化合物，这是因为温和条件下芳基碳氧键不活泼，在维持产物芳香性的情况下不易受到氢或氧物种的进攻，因而保留在产物中并以酚的形式存在。为了进一步拓展木质素转化产物的种类，打破酚类产物的限制，须实现稳和条件下芳基醚的断裂。
原生木质素中存在多种活泼基团（以羟基为主）和多样的键合方式，这给实现木质素的精准断裂或高效率断裂带来很大的困难。近些年来，通过对木质素进行化学修饰，可以显著提高木质素解聚的效率。代表性的工作有，Stahl 课题组将木质素中的苄醇进行预氧化修饰，可实现木质素高效酸解（Nature, 2014, 515, 249-252）；Luterbacher课题组将木质素中的 1,3-二醇结构进行甲醛保护，解决了木质素在提取过程中的再聚问题（Science, 2016, 354, 329-333）。除了高效解聚木质素，通过修饰木质素可以引入新型的官能团，开发新型的反应过程，从而实现目标化学键的高选择性断裂。
木质素中多种烷基醚和芳基醚共存，为了实现 β-O-4’链接中 C(Ar)–O键的精准断裂，可采用分子内反应的策略高选择性断裂目标化学键，而这需要在分子内引入一个强亲核试剂。我们基于苄位（Cα）的羟基，将其氧化-肟化-乙酰化修饰，可得到 α-酰肟-β-芳基醚结构。酰肟可在光催化还原条件下产生亚胺自由基，亚胺自由基选择性进攻邻近的芳基醚，诱导分子内芳基迁移，实现芳基碳氧键断裂和碳氮键生成，得到的亚胺中间体进一步水解得到非酚型的一级芳胺产物。而一级芳胺很容易衍生化到多种含氮化学品，所以该工作也为木质素转化到丰富的含氮芳香化合物提供了一种可行的路径。
▲Scheme 1. Cleavage of different bonds in lignin β-O-4’ linkage and the installing internal nucleophile strategy to cleave aryl ether bond.
首先我们使用 α-酰肟-β-芳基醚的二聚体模型分子探索芳基醚断裂的条件。经过条件筛选发现，最优条件是吩噻嗪 PTH PC1 [Ered (PTH•+/PTH*) near −2.1 V vs SCE]作为光催化剂，抗环血酸作为还原剂，使用含有微量甲酸的乙腈：水（1:1，v/v）作为溶剂。该反应条件可实现芳基醚的选择性断裂，得到最优收率的一级芳胺产物2a和α-羟基酮产物 3a（70 % 和 80 %）。烷基醚断裂的产物（酚类和酮类）只有 7 % 收率，这可能是由模型分子部分水解到酮然后再还原断裂生成。同时，底物芳基醚邻位的甲氧基没有发生取代反应，表明了该方法能够选择性断裂芳基醚键。通过表1 中的对照试验，分别说明了：
▲Table 1. Optimization of reaction conditions.
然后将该反应拓展到其他 α-酰肟-β-芳基醚的二聚体分子。芳基 Ar2 上甲氧基取代对分子内芳基醚的胺化没有显著的影响，这可能是因为亚胺自由基的未成对电子在 σ 轨道上，不能与芳基 Ar2 共轭，从而不会受到 Ar2 的影响。而迁移芳基 Ar1 上的取代基显著影响胺化反应，对比 1d、1e 和 1f，说明醚键邻位的位阻有利于芳基迁移。对复杂的模型 1g 进行胺化反应时，选择性胺化仍能有效进行，得到54%收率的产物3d和60%收率的2a。然后合成模型 1h 和 1i 来模拟修饰木质素转化中可能产生的片段。迁移芳环上的氰基和羰基不影响迁移发生，仍然可以得到 47-50 % 收率的一级芳胺。其中值得注意的是含羰基的一级芳胺产物 2f，尽管之前有报道通过酚类化合物的还原胺化可得到芳胺，但羰基容易在该条件下被还原。
▲Table 2. Amination of lignin models.
二氧六环提取杨木木质素经当量 2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌（DDQ）氧化，盐酸羟胺/吡啶肟化，和乙酰氯/吡啶乙酰化后，得到氮修饰木质素。为了保持木质素样品的溶解性，使用低水含量的 CH3CN:H2O:HCOOH (18:1:1, v/v/v) 作为溶剂。在吩噻嗪作为光催化剂和抗坏血酸作为还原剂时，在光照下反应可以得到 1.9 wt % 的非酚型一级芳胺收率，证明了该胺化方法在真实木质素转化中的可行性。
▲Scheme 2. Modification and conversion of lignin to non-phenolic arylamine monomers.
对反应机理进行初步的探索。荧光淬灭实验发现，激发态 PC1 的荧光强度随着底物 1a浓度的增加而减弱，并且满足线性的 Stern–Volmer 模式。用电子顺磁光谱验证了该反应通过自由基路径发生。然后使用电化学发现抗坏血酸比产物 2a 和 3a 有着更低的氧化电势，从而在该体系下可作为还原剂保护产物不被氧化。
▲Figure 1. Mechanism studies. (a) and (b) Stern-Volmer quenching study with substrate 1a (quencher) and PC1 (3.15 mM in CH3CN). (c) The ESR spectra of DMPO capturing radical produced by substrate 1a and PC1 with or without light irradiation. (d) Cyclic Voltammetry curves of ascorbic acid, product 2a and 3a.
然后使用理论计算（DFT）对芳基从氧到氮迁移进行了分析。通过对比底物 1a 和 1d 的反应路径，解释了它们在反应性能上的差异。计算发现，热力学上两个底物的螺环化过程和碳氧键断裂过程都是放热的，而相比之下底物1a的过程更有利。动力学上，底物 1a 相比 1d 在螺环化过程中有着较低的活化能。因此迁移芳基的芳基醚键邻位甲氧基有助于分子骨架的扭曲以致螺环化。这些计算结果充分解释了 1a 比 1d 有着更好反应性能的实验结果。
▲Figure 2. DFT calculations for the aryl migration pathway from oxygen to nitrogen.
基于以上机理研究和之前的文献报道，我们提出分子内芳基醚胺化的可能机理。在光照下，激发态 PTH 和底物分子发生单电子转移，得到亚胺自由基和乙酰负离子。而抗坏血酸作为终端还原剂，使吩噻嗪完成催化循环。亚胺自由基进攻芳基醚，在邻位的取代基的促进下经过螺环中间体，然后芳基碳氧键断裂，碳氮键生成，得到的席夫碱中间体经过进一步水解释放出一级芳胺产物和 α-羟基酮产物。
▲Scheme 3. Proposed pathway for amination of aryl ether to primary arylamine.
我们在本研究中实现了木质素中芳基醚的选择性断裂，通过对木质素进行 N 修饰，在光照下产生亚胺自由基作为分子内的亲核试剂，诱导螺环化断裂芳基醚键，并得到一级芳胺产物。该方法使用于木质素模型分子和修饰的杨木木质素，实现了从木质素转化制备非酚型产物。同时得到的一级芳胺产物可以衍生到多种含氮化合物，从而搭建了木质素到含氮化合物的桥梁。
王峰，中国科学院大连化学物理研究所研究员，课题组组长、生物能源研究部部长、所长助理。立足催化反应研究，以低碳烯烃和醇类小分子、生物质和烃类化合物等为原料，制备高值含氧/氮化学品，着重研究酸碱催化和氧化还原催化反应。近五年，以通讯作者身份在Nature Energy (1)、Nature Commun. (1)、JACS (3)、Angew. Chem. Int. Ed. (4)、Adv. Mater. (1)、ACS Catal. (14)、Chem. Sci. (1)等杂志上发表论文50篇。获中国发明专利授权47件。国家自然科学基金优秀青年科学基金获得者（2015）、教育部长江学者奖励计划青年学者（2017）、英国皇家学会牛顿高级学者（2019）等。http://www.fwang.dicp.ac.cn/。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.9b02719
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