广西师范大学沈星灿教授、蒋邦平教授团队通过组装方式成功构建了一种肿瘤微环境(TME)响应型透明质酸杂化钌纳米聚集体(HA@Ru NAs)。利用肿瘤微环境中过表达的透明质酸酶(HAase)触发HA的降解，使聚集体解组装释放出小尺寸的钌纳米粒子实现肿瘤的深部渗透，并催化瘤内过氧化氢(H₂O₂)原位产生氧气(O₂)缓解肿瘤深部乏氧，用于提高光动力治疗(PDT)肿瘤的疗效。

PDT是一种O₂依赖性治疗模式，通过使用光敏剂产生细胞毒性活性氧来杀死肿瘤细胞。乏氧是制约肿瘤PDT的关键因素，并且随着肿瘤组织的深入，乏氧更加严重。因此，缓解肿瘤深部乏氧对提高PDT疗效极为重要。尽管大多数的纳米材料能够缓解一定程度的肿瘤乏氧，但依然存在循环时间短、肿瘤深部渗透受限等缺陷，因此被限制在肿瘤表面难以缓解肿瘤深部乏氧。特别是考虑到肿瘤深部组织由于肿瘤新生血管结构异常和形态扭曲而具有更严重的乏氧时，缓解肿瘤深部乏氧对提高PDT疗效极为重要。

基于上述考虑，构建了TME响应型尺寸可转换的HA@Ru NAs，通过受体介导靶向(RMT)和原位激活的多种生物化学反应缓解深部肿瘤乏氧以提高肿瘤特异性PDT。首先，HA的RMT特性确保HA@Ru NAs选择性进入CD44过表达的肿瘤细胞，增强了肿瘤特异性光疗的准确性。其次，Ru NPs不仅使HA@Ru NAs具有近红外(NIR)介导的光热/光动力功能，还可以催化内源性H₂O₂原位产生O₂。更重要的是，HAase水解HA触发HA@Ru NAs的解组装，使聚集体的尺寸从60 nm减小到15 nm，释放Ru NPs穿透到肿瘤深部，通过原位产氧并激活多种生物化学反应缓解肿瘤深部乏氧进而提高肿瘤特异性PDT疗效（图1）。

在此项工作中，体内外实验结果均证实HA@Ru NAs可以进入肿瘤细胞，在HAase作用下水解释放Ru NPs并原位催化肿瘤深部组织的H₂O₂产生O₂，缓解肿瘤深部乏氧，提高肿瘤的特异性PDT疗效。总体而言，TME响应智能尺寸可转换的HA@Ru NAs作为一个整合多种原位激活的生物化学反应和RMT特性的原创策略，能够缓解肿瘤深部组织乏氧，在提高肿瘤特异性光疗方面具有重要潜力。因此，这项工作不仅证明了一种缓解深部肿瘤组织乏氧以改善肿瘤特异性光治疗的可行途径，而且还提供了利用多种原位生物活性化学反应开发内源性刺激响应智能纳米平台的思路，以解决实际的生物学问题。