Hyperforin的全合成

Shibasaki，Kanai

Y. Shimizu，S.-L。Shi，H。Usuda，M。Kanai，M。Shibasaki，Angew。化学。诠释。埃德。2010，49，1103-1106。

DOI： 10.1002 / anie.200906678

H. Usuda，A。Kuramochi，M。Kanai，M。Shibasaki，Org。快报。 2004年， 6，4387-4390。

DOI： 10.1021 / ol048018s

几十年来，Hyperforin一直在为许多实验室的白板染色 - 这种隔离可以追溯到71年，直到现在才抵制合成。Shibasaki本人已经在这方面工作了很长一段时间，正如你在标题中看到的那样 - 2004年在Org发表了一篇关键论文。快报。  他描述了环己酮的不对称合成。让我们一步一步......

两篇论文实际上还不足以涵盖这项工作 - 人们必须抓住SI才能看到Shibasaki如何为不对称的Diels-Alder制作关键的二烯。我认为这是一个简单的工作，因为合成具有特别纯净的乙炔添加剂。该方法允许它们用乙酰溴捕获由此形成的烯醇化物，相当容易地形成含有四取代烯烃的β-酮酯。我肯定会尝试比Knovenagel型冷凝更好......

完成基材需要几个步骤，把它变成让我想起Danishefsky的二烯的东西。无论如何，使用路易斯酸和C-2对称配体导致极其良好控制的Diels-Alder反应，设定两个立体中心，其中一个是四元的。环己酮的一种非常巧妙的解决方案，允许有效的精加工策略来完成环。通过简单的去甲硅烷基化设定C-1，除去两个TIPS基团，重整酮。几步之后，C-5通过动力学烯醇化物形成（在现在更加拥挤的C-1上有利于C-5），并用异戊烯基溴捕获以添加第二个异戊二烯基团

与环己酮一起使用肯定有助于大部分的立体化学控制，但是当该小组安装第二个四元中心时，事情显然变得更加困难。如果一个人继续形成烯醇化物，那么一个区域/化疗/非对映选择性问题似乎极有可能，所以该组改变了方向，然后进行了重排方法。O-烷基化，使用NaHMDS和烯丙基溴安装烯丙基会导致C-1不对称，但这是无关紧要的，因为Claisen重排将其恢复为所需的四元中心，具有出色的效率和控制。看一下过渡状态模型的论文 - 我无法面对重绘它......

刚安装的末端烯烃肯定看起来很引人注目，所以没有什么可以让人接受下一步的改造。极其选择性的硼氢化/氧化序列将其转化为相应的醛，使用我最喜欢的硼物种二甲酰基硼烷。仅使用一点乙醇碱，就可以轻松地形成简单的醛醇，形成剩余的四元中心。

事情肯定在这一点上抬头 - 安装了三个硬立体中心，两个prenyl组，并且只做了一点氧化/异形化。并且加上这一大笔运气 - 我引用：'在酸性条件下裂解MOM醚继续同时保护C8上的同型异戊二烯基团得到21。这种无计划的选择性保护是理想的，因为反应性的同型异戊二烯基团在后来的复分解阶段引起副反应。出乎意料的是，它显然仍需要相当多的工作，因为需要三次回收来实现三分之二的转换。

然而，在这一点上，运气使得“桥梁”的氧化几乎不可能。通过甲硅烷基 - 烯醇 - 醚形成和少量钯，将酮简单氧化成其不饱和表亲。从那时起，人们希望对这种电子分散的烯烃进行选择性环氧化反应，以及一些路易斯酸控制的所需烷基（异戊二烯基）的输送，在正确的位置留下氧化作用。然而，只要看一眼Angewandte的SI就会发现他们基本上尝试了所有可能的方法都无济于事。三种不同的碱性过氧化物制剂，TBHP与Triton B，甚至使用BINOL，三苯基氧化物，镧系元素，一些TBHP和筛子的奇异制剂都 不起作用。

最终胜利的路线使用了相当整齐的插曲式Pummerer重排; 然而，这个基质的创造比我以前的结构花了十二步，所以显然是一种最后的追索方法。尽管如此，它确实取得了胜利，使用奇怪的Swern-Oxidation类型条件我们都被警告过。我认为65％的产量和令人惊叹的博士值得付出努力！

我所展示的最后一点化学反应是最后的重排，使用一点钯来促进分子内烯丙基转移。这可能涉及π-烯丙基配位的钯配合物，其在重排后塌缩，受C-烯丙基相对于O-烯丙基的热力学冲动控制。非常整洁，只需要一个（相当低的屈服）复分解来完成最终的异戊二烯基团。

拿着当之无愧的弓，伙计们 - 我正式敬畏。