蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）被认为是治疗多种疾病（如糖尿病、癌症和神经退行性疾病）的靶点。Granatumine A（6）是一种从中国红树林植物中分离出的双内酯柠檬苦素类生物碱，其对PTP1B具有中等的抑制活性，然而相关的柠檬苦素类生物碱xylogranatopyridine B（1）并没有活性。Granatumine A活性的提升可能来源于结构差异，即含有对酸不稳定的C3苄基醚取代基和稠合内酯的A环。如Scheme1B所示，双内酯柠檬苦素类生物碱中的C3取代基是此类天然产物（4-6）的多样性位点。然而，在柠檬苦素类天然产物的一系列报道中，不同的C3立体化学引发了一个问题，即此类天然产物中的结构是否被错误归属。为解决上述立体化学归属问题，以及提供相关化合物的构效关系，近日，美国耶鲁大学Timothy R. Newhouse教授课题组经十步反应实现了(+)-granatumine A的首次全合成，并且通过C3立体中心的重新归属修正了(+)-xylogranatin F和(+)-xylogranatin G的结构。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b04508）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

逆合成分析（Scheme 1B）：(+)-granatumine A中吡啶可逆推至2H-吡喃7，其可由片段8和9经Knoevenagel缩合后串联羰基选择性氧杂-6π电环化得到。

合成路线：醛9的合成始于酮10的脱氢反应（Scheme 1A）。在本课题组发展的钯催化酮脱氢条件下（廉价的乙酸烯丙酯作氧化剂、LDA作碱和1 mol%的钯作催化剂），酮10以76%的收率转化为相应的烯酮11。接着3-糠醛和烯酮11进行非对映选择性醛醇缩合反应，以82%的收率得到醇产物，其在(+)-四咪唑（12）存在下进行酰化反应动力学拆分，得到乙酸(+)-13，收率为41%。(+)-13经LiHMDS处理发生分子内Adole反应，所得醇经Burgess试剂脱水以80%的收率得到(+)-pyroangolensolide（14），且(+)-14的绝对构型由X单晶衍射确定。在SeO₂和Na₂HPO₄作用下，14经甲基的选择性烯丙基氧化形成(+)-azedaralide，随后经DMP氧化醇，以两步52%的收率得到醛9。

为合成1,3-二酮8，作者选择(±)-α-紫罗兰酮16作为起始原料，在Jacobsen的市售(S,S)-Mn-Salen环氧化催化剂、4-PPNO和缓冲漂白剂作为末端氧化剂作用下，实现了(±)-16的直接动力学拆分，并以43%的收率、86:14 er值和10:1的dr值得到(-)-17。随后[Rh(cod)(OH)]₂和苯基二甲基硅烷对(-)-17中烯酮官能团进行氢化硅基化，十克规模下能以89%的分离收率得到烯氧基硅烷18。化合物18经臭氧氧化裂解和Jones试剂氧化以51%收率得到酮20。上述过程可能是经过羧酸中间体19发生的，随后羧酸19环化到由酸介导的环氧化物开环形成的叔碳阳离子上。所得的仲醇经氧化形成酮20。在Stahl的酮α,β-脱氢条件下，20被选择性地转化为烯酮21。烯酮21经亲核环氧化产生环氧化物22，收率为67%。经过对钯介导的α,β-环氧酮开环条件的筛选，作者发现Pd(OAc)₂和XPhos的催化体系能高效地促进22到8的转化，并以90%的收率得到中间体8。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

打通了8和9的克级合成路线后，作者研究了这两个片段经Knoevenagel缩合的汇聚式偶联反应。二酮8和醛9经乙二胺二乙酸酯（EDDA）处理形成烯二酮中间体23，其在加热条件下自发地进行氧杂-6π电环化，以克级规模得到2H-吡喃7，收率为47%。中间体23中C3酮经Luche还原以61%的收率得到单一非对映异构体烯丙醇24。接着醇24与羟胺在甲醇中回流，以34%的收率得到最初提出的结构(+)-xylogranatin F（4），和35%的吡啶N-氧化物26。这两种产物可能是通过不同的途径由中间体25脱水生成。而中间体25则可能经逆-6π电子环化，随后形成肟，再经过6π电环化产生。最后，4中苄醇经二氯亚砜氯化以及原位醇解得到可分离的非对映异构体(+)-granatumine A，收率为82%。

另一主要的产物吡啶N-氧化物26，经Zn和CeCl₃还原得到相应的3-deoxy-xylogranatin F（27），其可能是一种尚未分离出的天然产物。由于NMR结构预测计算可能无法确定xylogranatin F的正确结构，随后作者便继续完成其全合成以确定正确结构。考虑到其推定的生物合成，作者推测xylogranatin F的正确结构是其C3差向异构体29。因此醇4经氯化和Zn(OAc)₂取代所得的氯化物，得到(+)-xylogranatin G（28）和C3-epi-28，dr值为1:1。乙酸酯28经水解形成29，其光谱数据与报道的(+)-xylogranatin F的光谱数据相符；而C3-epi-28经水解则得到4。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者从市售的2,6-二甲基环己酮和(+)-granatumine A出发，经10步反应实现了(+)-granatumine A的首次不对称全合成，并且通过C3立体中心的重新归属修正了(+)-xylogranatin F和(+)-xylogranatin G的结构。该汇聚式合成路线的关键步骤包括新型钯催化酮α,β-脱氢和α,β-环氧酮开环以及吡喃向吡啶的转化。上述方法为双内酯柠檬苦素类生物碱的合成提供了有效路径，并且有助于相关化合物的生物学研究。